ABT-737

ABT-737 es un fármaco de molécula pequeña que inhibe Bcl-2 y Bcl-xL, dos miembros de la familia Bcl-2 de proteínas evolutivamente conservadas que comparten dominios de homología Bcl-2 (BH). Desarrollado por primera vez como posible quimioterapia contra el cáncer, posteriormente se identificó como senolítico (un fármaco que induce selectivamente la muerte celular en las células senescentes).

ABT-737

Nombres
Nombre IUPAC 4-{4–1-piperazinil}-N-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Identificadores
	852808-04-9
Modelo 3D (JSmol)
ChemSpider
PubChem CID
UNII	Z5NFR173NV
CompTox Dashboard (EPA)
InChI=1S/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1 Key: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N InChI=1/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1 Key: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWBK
CN(C)CC(CSc1ccccc1)Nc2ccc(cc2(=O))S(=O)(=O)NC(=O)c3ccc(cc3)N4CCN(CC4)Cc5ccccc5c6ccc(cc6)Cl
Propiedades
	C42H45ClN6O5S2
Masa polar	813.43 g-mol-1
Salvo que se indique lo contrario, los datos se dan para materiales en su estado estándar (a 25 °C , 100 kPa).
Referencias Infobox

La familia Bcl-2 es más notable por su regulación de la apoptosis, una forma de muerte celular programada, en la mitocondria; Bcl-2 y Bcl-xL son proteínas antiapoptóticas. Dado que muchos cánceres presentan mutaciones en estos genes que les permiten sobrevivir, los científicos comenzaron a trabajar en la década de 1990 para desarrollar fármacos que inhibieran esta vía. El ABT-737 fue uno de los primeros fármacos desarrollados por Abbott Laboratories (ahora Abbvie) para inhibir esta vía, basándose en la resolución de la estructura tridimensional de Bcl-xL y en estudios de resonancia magnética nuclear (RMN) en solución de alto campo que revelaron cómo los dominios BH de estas proteínas interactuaban con sus dianas.

El ABT-737 era superior a los anteriores inhibidores de BCL-2 dada su mayor afinidad por Bcl-2, Bcl-xL y Bcl-w. Los estudios in vitro demostraron que las células primarias de pacientes con neoplasias de células B son sensibles a ABT-737. En modelos animales, mejoró la supervivencia, provocó la regresión del tumor y curó un alto porcentaje de ratones. En estudios preclínicos con xenoinjertos de pacientes, ABT-737 demostró su eficacia en el tratamiento de linfomas y otros cánceres sanguíneos.

Desgraciadamente, ABT-737 no es biodisponible tras su administración oral, lo que condujo al desarrollo de navitoclax (ABT-263) como derivado disponible por vía oral con una actividad similar en líneas celulares de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). El navitoclax entró en los ensayos clínicos y se mostró prometedor en los cánceres hematológicos, pero se paralizó cuando se descubrió que causaba trombocitopenia (pérdida grave de plaquetas), que se descubrió que era causada por el requisito de las plaquetas de Bcl-xL para la supervivencia.

Sucesivamente, se informó de que ABT-737 induce específicamente la apoptosis en las células senescentes in vitro y en modelos de ratón.