Vipoma
La cólera pancreática,84 también llamada síndrome de diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria (WDHA) o síndrome de Verner-Morrison,85 es un trastorno diarreico secretor asociado a neoplasias pancreáticas. La diarrea secretora junto con un tumor de islotes pancreáticos de células no B en adultos fue descrita por primera vez por Verner y Morrison en 1958.86 Uno de los pacientes de los que informaron era una mujer de 19 años. Ahora se acepta ampliamente que el VIP es el principal mediador implicado en la patogénesis de la diarrea.87 En adultos, alrededor del 50% de los tumores productores de VIP son malignos y el resto se deben a adenomas pancreáticos, hiperplasia o ganglioneuromas no pancreáticos.88 La mayoría de las neoplasias productoras de VIP en niños son de origen neurogénico e incluyen ganglioneuroblastomas, ganglioneuromas y neuroblastomas.24,89,90 Se han notificado casos raros en asociación con neurofibromatosis y feocromocitoma.24 Se han notificado 64 casos de VIPoma infantil.24 Las lesiones primarias de células de los islotes pancreáticos eran evidentes sólo en dos de estos niños. En 1979, Ghishan et al.91 fueron los primeros en informar sobre la asociación entre la diarrea acuosa sostenida y el aumento de los niveles de VIP en plasma y la hiperplasia de los islotes pancreáticos de células no B. Su paciente era un bebé de 3 meses que presentaba diarrea secretora desde las 2 semanas de edad. Tras una pancreatectomía del 95%, los niveles de VIP en plasma volvieron a ser normales. Brenner et al.92 describieron a una niña de 15 años con diarrea acuosa masiva y pérdida de proteínas a la que se le descubrió un tumor de células de los islotes que secretaba altos niveles de VIP. Fue necesaria una pancreatectomía subtotal para extirpar el tumor. No hubo ninguna recurrencia hasta 6 años después.
El VIP está compuesto por 28 aminoácidos. Dado que la secuencia de aminoácidos del VIP es similar a la de la secretina y el glucagón,93 el VIP tiene funciones endocrinas similares a la secretina, como el aumento de la excreción de bicarbonato pancreático y la inhibición de la secreción de ácido gástrico estimulada por la pentagastrina y la histamina. El VIP también tiene una acción similar a la del glucagón de la tolerancia anormal a la glucosa. Estimula el monofosfato de adenosina cíclico en las células epiteliales intestinales, lo que provoca un aumento de la secreción de agua y electrolitos en el intestino delgado que supera la capacidad normal de reabsorción del colon.94 Los efectos fisiológicos generales del VIP incluyen la vasodilatación en los lechos vasculares sistémico y esplácnico, la broncodilatación, la inmunosupresión, la secreción hormonal y el aumento de la motilidad gástrica. El VIP desempeña un papel fundamental en la regulación del sueño, el ritmo circadiano y el control neuroendocrino del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.95 La localización del VIP está muy extendida por todo el cuerpo, encontrándose normalmente en las células ganglionares del sistema nervioso autónomo, la médula suprarrenal, el cerebro, la vejiga y predominantemente en el tracto gastrointestinal.96 Desde la primera clonación del gen VIP97 y la localización cromosómica,98 se han realizado muchos avances importantes en la comprensión de la biología molecular del VIP, incluyendo la regulación del gen por inervación y control hormonal, los mecanismos de empalme y los sitios reguladores recientemente descubiertos.
Clinicamente, las características más destacadas del VIPoma son diarrea profusa, hipoclorhidria, hipopotasemia y acidosis metabólica. Otros rasgos descritos son enrojecimiento cutáneo espontáneo, insuficiencia renal hipocalémica, secreción ácida gástrica reducida o ausente, diabetes mellitus, hipomagnesemia, hipercalcemia y lagrimeo excesivo.96
El diagnóstico del VIPoma se realiza en base al cuadro clínico asociado a un aumento de las concentraciones plasmáticas de VIP por radioinmunoanálisis. Los hallazgos de laboratorio confirmatorios incluyen acidosis hipocalémica, azotemia prerrenal y disminución de la secreción gástrica. La Tabla 84-2 resume los síntomas y los hallazgos de laboratorio en el VIPoma. Se deben obtener los niveles de catecolamina. Una vez confirmado el diagnóstico de VIPoma, es necesario determinar si el tumor está situado en el páncreas o en otra localización como un ganglioneuroma paraespinal. La tomografía computarizada y la gammagrafía de receptores de somatostatina están indicadas en la evaluación (Figura 84-2). Si el páncreas es el órgano de origen sospechoso, la arteriografía selectiva puede localizar el tumor. La toma de muestras de la vena porta transhepática para el VIP puede ayudar a localizar el tumor antes de la cirugía.99 La exploración quirúrgica es a menudo necesaria para el diagnóstico. La confirmación del diagnóstico se realiza mediante la detección inmunocitoquímica de la enolasa específica de la neurona, el VIP en la neoplasia y la microscopía electrónica para los gránulos secretores.1,88
Es importante que la deshidratación y el desequilibrio electrolítico se corrijan antes de la cirugía. Se han utilizado con cierto éxito muchos agentes paliativos para el alivio sintomático (Tabla 84-3) y pueden dar tiempo a realizar más estudios diagnósticos para localizar el tumor. El antagonista farmacológico más potente de los VIPomas es el análogo de la somatostatina de acción prolongada, el acetato de octreotida. Este fármaco se ha administrado con éxito a pacientes con VIPoma para suprimir la secreción del péptido y la diarrea acuosa.41,87 El mecanismo de acción de este análogo de la somatostatina es inhibir la liberación de VIP del tumor e inhibir la secreción intestinal a nivel del enterocito. Las concentraciones plasmáticas de VIP en los pacientes tratados con acetato de octreotida suelen disminuir, pero se normalizan sólo en el 30% de los pacientes tratados.100 Aunque todos los pacientes tratados con acetato de octreotida respondieron inicialmente con una mejora de la diarrea y una disminución de los niveles plasmáticos de VIP, algunos pacientes han tenido un efecto a corto plazo. En otros casos, se observó una situación de rebote tanto de la diarrea como de los niveles de VIP.100 En estos casos, ha resultado útil aumentar la dosis de acetato de octreotida en combinación con corticosteroides. La indometacina puede ser útil en casos de VIPoma asociados a niveles elevados de prostaglandina E2.101 Otros agentes farmacológicos, como la clonidina, la fenotiazina, el carbonato de litio, el propranolol y el interferón, pueden ser útiles en pacientes seleccionados en los que han fracasado otras terapias.
El tratamiento más definitivo del VIPoma es la cirugía. Dado que la mayoría de los VIPomas en niños son de origen neurogénico, suelen encontrarse en las glándulas suprarrenales o en la zona retroperitoneal. Está indicada la extirpación del tumor con o sin quimioterapia complementaria. El bebé con VIPoma del que informaron Ghishan et al.91 murió de sepsis tras una pancreatectomía del 95%. El examen histopatológico reveló una hiperplasia de células de los islotes no B. La niña de 15 años con VIPoma descrita por Brenner et al.92 presentaba un gran tumor en el cuerpo y la cola del páncreas. El examen microscópico reveló un tumor de células de los islotes. Como el tumor se encontraba en 1 de los 25 ganglios linfáticos periesplénicos y también en una pequeña vena pancreática, el diagnóstico fue carcinoma de células de los islotes. Una pancreatectomía distal del 85% logró la curación completa de esta paciente. Dado que la experiencia con el VIPoma pancreático primario es extremadamente limitada en los niños, la información relativa a este tipo de neoplasia pancreática se deriva de la literatura para adultos. Este tipo de neoplasia secretora suele encontrarse en los dos tercios distales del páncreas. En el 80% de los pacientes se han descrito tumores aislados y únicos. Aproximadamente la mitad de los VIPomas son benignos. El 25% de los tumores consisten en una hiperplasia de células de los islotes.96 Se puede esperar una curación completa con una pancreatectomía subtotal (85%) para la hiperplasia de células de los islotes probada por biopsia.1,96 La escisión del tumor primario, incluso en presencia de metástasis hepáticas, está indicada para reducir el volumen del tumor para la quimioterapia posterior. La combinación de 5-fluorouracilo, estreptozotocina e interferón-α tiene una tasa de respuesta superior al 65%.82,83,102
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