La acetazolamida (ACZ), un derivado de la sulfonamida, es el diurético más antiguo de los comercializados. Aunque poco frecuente en la actualidad, su uso ha sobrevivido por su utilidad en el glaucoma más que por sus propiedades diuréticas.1
Su papel en el manejo del edema se ha visto limitado por dos hechos esenciales: la inducción de acidosis metabólica por la pérdida renal de bicarbonato y el efecto compensador de reabsorción en segmentos distales, que impiden su uso completo, como se muestra en la figura 1. Estas circunstancias limitan su uso e implican una problemática particular en su manejo. Sin embargo, nuestra opinión, basada en experiencias clínicas recientes y en datos de la literatura, es que la ACZ tiene un papel más relevante que el habitual en los síndromes edematosos, y particularmente en la insuficiencia cardiaca (IC). Además, los comentarios que hacemos sobre la ACZ subrayan una vez más la afirmación clásica de que la IC nunca puede considerarse refractaria hasta que no se hayan utilizado combinaciones suficientes y eficaces de diuréticos.
Los puntos que destacamos se muestran más claramente a través de los siguientes casos clínicos reales tratados durante el último año.
CASO 1
Se trata de una mujer de 75 años con repetidos ingresos por IC y antecedentes personales de HTA, DM tipo 2, FA y colocación de marcapasos, hipertensión pulmonar, regurgitación tricuspídea y FR leve. Ingresa de nuevo por descompensación, con pO2 de 54 mmHg, oliguria y anasarca, edemas progresivos de miembros inferiores, derrame pleural y pericárdico. La analítica mostró KP + 6,4 mEq/L, Na+ 134 mEq/L, creatinina 4,3 mg/dL. La gasometría venosa mostró un pH de 7,42 y un bicarbonato de 22,1 mEq/L. Fue tratada mediante bomba de infusión continua de furosemida, con mala respuesta diurética e hiperpotasemia persistente de KP + 7 mEq/L, y retención severa de Na+ -relación Na+ p/u de 126/22 mEq/L. Dada la mala situación clínica, se inició un bloqueo de los diferentes segmentos clínicos con ACZ, furosemida e hidroclorotiazida. Se administraron dosis pulsadas de bicarbonato 1M para mantener los niveles de bicarbonato por encima de 22 mmol/L. La mejoría clínica y la respuesta diurética fueron notables, con un balance negativo de 30 litros en 20 días, normalización de los niveles de potasio y disminución de la creatinina a 1,3 mg/dL. Este caso destaca por la magnitud de la respuesta diurética que sólo se consiguió con el bloqueo tubular multisegmentario.
CASO 1
Se trata de una mujer de 71 años con DM, prótesis valvular mitral por estenosis, regurgitación severa de la válvula tricúspide, FA lenta, marcapasos e hipertensión pulmonar. Ingresó por IC congestiva, recibiendo tratamiento con furosemida, espironolactona y captopril. Durante el ingreso presentó diarrea, seguida de síncope y bradicardia severa. El electrocardiograma, que mostramos por su valor educativo (fig. 2), mostraba fallo de captación del marcapasos y ondas T puntiformes. La analítica mostró una KP+ de 8,6 mEq/L. Fue tratada con gluconato cálcico i.v., insulina y líquido dextroso, recuperando la actividad miocárdica aunque con desequilibrio patológico de potasio persistente (K+ p/u = 7/14 mEq/L) tras 12 horas de terapia. Así, se añadió ACZ y bicarbonato sódico 1M en pulsos, consiguiendo un cambio en el manejo del potasio (K+ p/u = 4,1/54 mEq/L) en las siguientes 24 horas.
De nuevo, y al igual que en el caso 1, el uso del bicarbonato es el elemento crítico diferencial ya que proporciona a la ACZ su «material de trabajo» y permite perpetuar su efecto. El interés de este caso se centra en el uso de la ACZ como factor promotor del aclaramiento de K+, potenciado por la adición de bicarbonato que contrarresta su efecto acidificante.
CASO 3
Se trata de un hombre de 91 años, hipertenso, con antecedentes personales de cáncer de colon operado, neumonía y anemia ferropénica. Consultó por debilidad progresiva de los miembros inferiores durante varios días tras la sustitución de la tiazida por espironolactona. Se detectó hipercalemia severa (K+ 9,6 mEq/L), acidosis metabólica (bicarbonato plasmático 12,8 mmol/L) y creatinina de 1,5 mg/dL, con ondas T puntiformes en el electrocardiograma. Tras tratamiento con gluconato cálcico, insulina y bicarbonato recuperó la movilidad aunque con hiperpotasemia persistente y K+ bajo p/u = 8,3/22 mmol/L. Se inició ACZ y, como en los casos anteriores, se mantuvo el nivel de bicarbonato con dosis pulsadas (50 mmol) de bicarbonato sódico 1M, con normalización del manejo del potasio (4,2/64 mmol/L) en 24 h.
Al igual que en el caso anterior, éste ilustra una forma práctica de conseguir la kaliuresis a pesar del bloqueo distal del aclaramiento de K+ causado por los agentes antialdosterónicos. La acidosis inicial no fue un obstáculo para utilizar la ACZ, al contrarrestar el potencial efecto negativo con el uso de bicarbonato.
CASO 4
Se trata de una mujer de 76 años, con antecedentes de HTA, DM, dislipemia, obesidad mórbida, FA crónica, miocardiopatía dilatada con varios ingresos por IC, insuficiencia respiratoria crónica, hipotiroidismo y anemia. Ingresó por dificultad respiratoria a mínimos esfuerzos y anasarca. Los valores de creatinina plasmática eran de 0,66 mg/dL, sodio 121 mEq/L, potasio 3,6 mEq/L, bicarbonato 22 mEq/L. Fue tratada primero con diuréticos de asa y restricción hídrica, con escasa respuesta diurética, presentando 72 h después oliguria de 480 mL/24 h, con persistencia del cuadro edematoso y empeoramiento de la disnea. Ante la falta de respuesta a la furosemida, se indujo un bloqueo tubular completo con ACZ, furosemida, higrotón y espironolactona; debido a la existencia de hiponatremia, se infundieron 100 mmoles de bicarbonato i.v. 1M consiguiendo un aumento del nivel plasmático a 26 mEq/L. Se consiguió una mejoría clínica significativa en 48 horas, con un balance de líquidos negativo de 2 litros, con tendencia sostenida hasta la resolución de la anasarca en 10 días, y la normalización asociada de los parámetros hídricos y electrolíticos. El bicarbonato intravenoso se continuó titulando la dosis según fuera necesario para mantener niveles plasmáticos ≥ 22 mmol/L (30-50 mmols/día). La figura 3 muestra el espectacular aumento de la natriuresis al utilizar la asociación de diuréticos, claramente superior a la cantidad de bicarbonato administrada. Es interesante ver cómo la espironolactona modula el efecto kaliurético de la ACZ, evitando así una depleción excesiva de Kp.
PROBLEMAS QUE PUEDEN RESOLVERSE AL UTILIZAR ASOCIACIONES DIURÉTICAS CONTINUADORAS DE LA ACZ
Las principales aplicaciones de la ACZ, que ilustramos en los casos, son el edema refractario y la hiperpotasemia en presencia de bloqueo de la aldosterona. Otros autores también han utilizado con éxito esta terapia para la alcalosis inducida por la depleción de cloruros, el mal de montaña y la apnea del sueño asociada a la insuficiencia cardíaca.2-4
En el primer caso, nos referimos al llamado edema refractario verdadero y no al provocado por transgresiones dietéticas o falta de adherencia a los fármacos prescritos. La resistencia a la terapia diurética puede ocurrir en múltiples estados edematosos y generalmente se debe a la ocurrencia de cambios adaptativos tubulares con sobreexpresión y/o inducción de la actividad de los transportadores que son inhibidos por los diuréticos. Estas adaptaciones tienen lugar en diferentes momentos, de forma inmediata a través del estímulo directo de la reabsorción de Na+ en segmentos distales al lugar de acción del diurético, con la retención de ClNa posdiurética, y a largo plazo con el llamado «fenómeno de frenado».5, 6 En estas circunstancias, la combinación de diuréticos que actúan en diferentes segmentos tubulares ha demostrado ser extremadamente eficaz, incluso en pacientes con circunstancias claramente adversas para iniciar la diuresis. Aunque la combinación de un diurético de asa y una tiazida es la más utilizada, la adición de diuréticos que actúan en diferentes segmentos es una alternativa superior.7, 8 Así, al aumentar notablemente la cantidad de líquido en el asa de Henle, la ACZ actúa como potenciadora de la acción de la furosemida. La adición de una tiazida y un diurético distal asegura la cobertura diurética de todos los segmentos de la nefrona. Es posible que en el futuro se añada un quinto elemento a esta combinación, el antagonista de la vasopresina V2, que tiene una acción exclusiva sobre el transporte de agua en el túbulo colector.
En el caso particular de la IC, la respuesta diurética está marcadamente correlacionada con una baja excreción fraccional de sodio (Na+FE) previa al tratamiento. Esto es particularmente evidente en los pacientes con Na+FE marcadamente por debajo del rango normal (®) debido a la falta de efecto antiandrogénico. Estudios recientes han confirmado plenamente el valor terapéutico de la eplerenona.9-12
El segundo aspecto que hace más actual la aplicación de la ACZ se relaciona con el marcado aumento de la frecuencia de la hipercalemia asociada a la inhibición competitiva de los receptores de aldosterona, consecuencia directa de la publicación del estudio RALES.13-16 Este tipo de hipercalemia es difícil de resolver, requiriendo incluso técnicas de depuración extracorpórea, ya que el bloqueo del aclaramiento urinario de potasio por los agentes antialdosterónicos se prolonga durante días. El uso de una asociación que contenga ACZ consigue la inducción de la excreción de potasio a través de un efecto aniónico no reabsorbible, como ilustran los casos 2 y 3. La figura 4 muestra un esquema del mecanismo por el que esto ocurre. En este escenario, la combinación que proponemos puede ser extremadamente útil para aliviar una situación sustancialmente irresoluble.
Uso de la acetazolamida
La ACZ no ha sido considerada como un fármaco de primera línea debido a las limitaciones mencionadas. La eficacia de la ACZ disminuye linealmente cuando se alcanzan niveles de bicarbonato plasmático inferiores a los normales. Por el contrario, su acción es completa en presencia de niveles elevados de bicarbonato, por lo que es un fármaco complementario muy interesante cuando se utilizan tiazidas o furosemida, especialmente a dosis elevadas, lo que hace que estos pacientes sean especialmente susceptibles a la alcalosis. Así, como ya hemos mencionado, la ACZ se ha utilizado en la alcalosis inducida por cloruros; en este sentido, es importante y de aplicación práctica recordar que el uso de la ACZ para este fin no necesita dosis diarias y puede utilizarse en régimen de dos a tres veces por semana.
El principal aspecto a destacar es que, aunque la ACZ es naturalmente más eficaz en condiciones de alcalosis, su efecto puede ser inducido manteniendo niveles normales de bicarbonato mediante la infusión de cantidades controladas de bicarbonato i.v., como se ha demostrado en los casos presentados. En esta circunstancia, la necesidad de asociaciones para lograr un efecto completo es evidente; además de la ACZ, estas asociaciones deben incluir un diurético de asa y una tiazida. La adición o no de un diurético distal dependerá del efecto deseado, ya sea edema o eliminación de potasio, respectivamente.
ACCIÓN, FARMACOLOGÍA Y POSIBLES EFECTOS ADVERSOS DE LA ACETAZOLAMIDA
La ACZ actúa inhibiendo la anhidrasa carbónica, localizada principalmente en las membranas basales apical y basolateral y dentro del lumen del túbulo proximal, induciendo natriuresis, kaliuresis y bicarbonaturia (fig. 5). La figura 5 muestra específicamente el efecto de la ACZ sobre el bicarbonato urinario.
La absorción de la ACZ es rápida, alcanzando las concentraciones máximas p.o. en 2 horas, con una vida media de aproximadamente 12 h. La dosis habitual es de 250-500 mg cada 12-24 h. Cuando se asocia a diuréticos de asa la dosis recomendada es de 500 mg p.o. de ACZ 2 horas antes de la ingesta del diurético de asa.
Un recurso clave, poco utilizado pero eficaz, consiste en «cebar» el mecanismo con bicarbonato i.v.; coloquialmente se puede decir que se «puja» por una cierta cantidad de Na+ en forma de bicarbonato para recuperar bastante más. El bicarbonato mantiene activa la ACZ al permitir la bicarbonaturia persistente y el consiguiente arrastre de líquido tubular. Desde el punto de vista de la eficacia del manejo del edema relacionado con la IC, y siempre teniendo en cuenta que se está llevando a cabo una restricción salina, nuestra recomendación es añadir secuencialmente diuréticos, siempre que el tiempo y la gravedad lo permitan, según el siguiente esquema: i) Empezar con tiazida si el ClCr es > 50 mL/min, o con furosemida si el ClCr es inferior; ii) asociar ambos; iii) añadir un antagonista de la aldosterona; iv) añadir ACZ. Esta secuencia permite alcanzar valores de Na+FE elevados (5% o más). Teniendo en cuenta que en la misma circunstancia la EFK puede ser del orden del 70%, un riesgo evidente de la combinación de diuréticos es la hipopotasemia. Ésta puede limitarse parcialmente con el uso de bloqueadores de los canales Na:K, como la amilorida, o con antagonistas de la aldosterona, aunque el punto clave es el uso de suplementos de K en cantidades equivalentes a las pérdidas urinarias.
En resumen, el presente trabajo sitúa a la ACZ, un diurético innecesariamente olvidado, en un plano importante para su aplicación directa en condiciones de la práctica cardiológica actual. Recomendamos sin duda su uso en el edema refractario relacionado con la IC, en la hiperpotasemia secundaria al bloqueo de la aldosterona y en la alcalosis asociada a diuréticos.
AGRADECIMIENTOS
Los autores desean agradecer a la Fundación Jiménez Díaz-Capio y a la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.) su ayuda en la realización del estudio. Parte de la información contenida en esta revisión fue presentada en el Curso de Electrolitos para Internos de Nefrología organizado por la S.E.N.-Almirall que se celebró en Ávila en noviembre de 2007.