Antecedentes: Anteriormente informamos de que un anticuerpo biespecífico humanizado contra el factor IXa/X, hBS23, imita la función del FVIII incluso en presencia de inhibidores del FVIII, y tiene una actividad hemostática preventiva contra las hemorragias en un modelo animal de hemofilia A adquirida. Tras una ingeniería molecular adicional de hBS23, recientemente hemos identificado un anticuerpo biespecífico humanizado mejorado, ACE910, para su investigación clínica.
Objetivos: Dilucidar la potencia hemostática in vivo de ACE910 examinando su efecto contra las hemorragias en curso, y determinar sus parámetros farmacocinéticos para discutir su potencia para el uso profiláctico.
Métodos: Se estableció un modelo de primate no humano de hemofilia A adquirida mediante la inyección de un anticuerpo neutralizador del FVIII antiprimario. Cuando aparecieron las hemorragias tras un procedimiento de inducción de hemorragias artificiales, se administró por vía intravenosa ACE910 o FVIII porcino recombinante (rpoFVIII). rpoFVIII se administró adicionalmente dos veces al día en los 2 días siguientes. Los síntomas de hemorragia se controlaron durante 3 días. También se realizó un estudio farmacocinético y simulaciones de dosis múltiples de ACE910.
Resultados: Un bolo único de 1 ó 3 mg kg-1 de ACE910 mostró una actividad hemostática comparable a la de 10 U kg-1 (dos veces al día) de rpoFVIII contra las hemorragias en curso. Los parámetros farmacocinéticos determinados de la ACE910 incluyeron una larga vida media (3 semanas) y una alta biodisponibilidad subcutánea (casi el 100%). Los resultados de la simulación basados en los parámetros farmacocinéticos indicaron que el nivel hemostático anterior podría mantenerse con la administración subcutánea de ACE910 una vez a la semana, lo que sugiere la posibilidad de una profilaxis más eficaz.
Conclusiones: ACE910 puede ofrecer una opción de tratamiento alternativo a la carta para pacientes con hemofilia A, así como una suplementación rutinaria fácil de usar y agresiva.