Uso de Aripiprazol en el tratamiento de la esquizofrenia: Informe de consenso
El ventajoso perfil beneficio/riesgo de los agentes antipsicóticos atípicos sobre los agentes convencionales se refleja en las recomendaciones de que los agentes atípicos se utilicen no sólo como tratamiento de primera línea de la esquizofrenia en general, sino también para los pacientes que experimentan acontecimientos adversos inaceptables (principalmente EPS con agentes convencionales), los pacientes en recaída que han experimentado previamente un manejo insatisfactorio de los síntomas y los pacientes que han experimentado problemas de seguridad con otros agentes.Aripiprazol fue autorizado para su uso en la UE en junio de 2004. Debido a la eficacia favorable y al perfil de efectos adversos del aripiprazol, éste se encuentra bien posicionado entre los medicamentos de primera elección para la esquizofrenia y puede ser una opción especialmente atractiva para los pacientes con un primer inicio de la psicosis o los pacientes que han experimentado problemas con los efectos secundarios mientras recibían otros medicamentos antipsicóticos. El aripiprazol se administra cómodamente una vez al día y puede tomarse con o sin alimentos. En particular, las calificaciones de preferencia de medicamentos del ensayo BETA (Ensayo de Amplia Eficacia con Aripiprazol) de EE.UU., un ensayo clínico de 8 semanas de duración sobre la eficacia del aripiprazol realizado en un entorno ambulatorio, mostraron que el 64% de los pacientes y el 55% de los cuidadores asignaron al aripiprazol la calificación más alta del cuestionario de preferencia de medicamentos, mucho mejor que su medicación anterior. En el ensayo BETA, >1200 pacientes ambulatorios con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo fueron cambiados de su medicación antipsicótica anterior a aripiprazol debido a una eficacia subóptima y/o a la incapacidad de tolerar los efectos adversos. Otro grupo de pacientes (n = 302) fueron cambiados a una medicación antipsicótica distinta de aripiprazol (olanzapina, risperidona, quetiapina o ziprasidona); sólo el 34% de los pacientes y el 19% de los cuidadores de este grupo consideraron que habían cambiado a una medicación mucho mejor que la anterior.
Las recomendaciones contenidas en el actual informe de consenso se basan en la experiencia clínica adquirida con aripiprazol en entornos de práctica real por expertos en el tratamiento de la esquizofrenia. El objetivo principal de estas directrices es proporcionar indicaciones sencillas y claras para el uso de aripiprazol en el tratamiento de la esquizofrenia. Se consideran dos fases de tratamiento distintas: el tratamiento del episodio agudo y el tratamiento de mantenimiento a largo plazo para la prevención de recaídas. Hay que destacar que la dosis óptima de aripiprazol depende de las características de cada paciente, de los síntomas que presente y del contexto del tratamiento. Deben tenerse en cuenta factores como la edad, el tratamiento previo, la sensibilidad al fármaco, los antecedentes familiares, las comorbilidades y los tratamientos concomitantes. Los ajustes de dosis no están indicados de forma rutinaria en función de la edad, el sexo, la raza o la insuficiencia renal o hepática, pero la dosis normal de aripiprazol debe reducirse al menos a la mitad cuando se coadministren inhibidores potenciales de la enzima del citocromo P450 (CYP) 3A4, como el ketoconazol, o inductores potenciales del CYP2D6, como la fluoxetina o la paroxetina. Cuando se añade un inductor potencial del CYP3A4, como la carbamazepina, al tratamiento con aripiprazol, la dosis de aripiprazol debe aumentarse (duplicarse en el caso concreto de la carbamazepina). El manejo de los síntomas concomitantes y los efectos adversos en la esquizofrenia tratada con aripiprazol se documenta en la Tabla 2 y se aplica a todos los grupos de pacientes que se analizan a continuación. Nuestras recomendaciones son similares a las de las recientes directrices de consenso del Reino Unido, y también reflejan las prácticas informadas en el ensayo BETA.
La psicosis activa afecta negativamente al estado funcional y a la calidad de vida del paciente, y los comportamientos asociados pueden ser peligrosos para la seguridad de uno mismo y de los demás. Los objetivos del tratamiento de un episodio agudo son el alivio rápido de los síntomas psicóticos positivos y la agitación, seguido de la estabilización y la preparación del paciente para la terapia de mantenimiento a largo plazo. La intervención rápida en el paciente con síntomas agudos es muy importante, ya que un retraso en el inicio del tratamiento farmacológico da lugar a un peor resultado a largo plazo. Otro punto importante en este contexto es que el tratamiento de la esquizofrenia es un proceso de por vida. Cualquier terapia para la esquizofrenia debe diseñarse, en la medida de lo posible, desde el principio para tener en cuenta la fase de mantenimiento a largo plazo. Insistimos en la importancia de desarrollar una alianza terapéutica involucrando al paciente y a su familia en una relación de colaboración en el tratamiento. Es importante que no haya lagunas en la prestación de servicios, ya que los pacientes son vulnerables a las recaídas tras el alta y necesitan apoyo mientras se adaptan a la vida en la comunidad.
Los pacientes que experimentan un primer episodio de esquizofrenia son probablemente más sensibles a los acontecimientos adversos del tratamiento, que pueden repercutir posteriormente en la futura adherencia a la terapia y en el pronóstico a largo plazo. De acuerdo con el grupo de consenso del Reino Unido, creemos que el perfil de seguridad y tolerabilidad favorable y fácilmente manejable de aripiprazol puede resultar especialmente beneficioso en estos pacientes.
En Italia, aripiprazol está disponible en dosis de 5 mg, 10 mg y 15 mg. El fabricante recomienda una dosis inicial de 10-15 mg/día y una dosis objetivo de 15 mg/día. En los ensayos clínicos, aripiprazol ha demostrado ser eficaz en un intervalo de dosis de 10-30 mg/día y, aunque las dosis más altas que la dosis objetivo recomendada de 10-15 mg/día no han mostrado necesariamente una mayor eficacia en los estudios de intervalo de dosis, algunos pacientes pueden necesitar aumentar la dosis de 15 mg/día.
El control de la agitación al inicio del tratamiento de cualquier episodio agudo es extremadamente importante. Debido a que aripiprazol no es un fármaco sedante y tiene baja afinidad por los receptores histamínicos y muscarínicos, los pacientes tratados con aripiprazol pueden necesitar ser tratados con medicación sedante para controlar la ansiedad o la agitación. Se recomienda añadir al tratamiento con aripiprazol una benzodiazepina o un fármaco con propiedades antihistamínicas o anticolinérgicas, como la hidroxizina, la niaprazina, la difenhidramina o la clorpromazina (en el caso de los pacientes resistentes al tratamiento, para los que puede estar indicado el uso de dos agentes neurolépticos). También se sugiere que se considere el uso de aripiprazol 30 mg/día, que puede tener más efecto sedante que las dosis más bajas, para la mayoría de los pacientes internos con episodios agudos. El tratamiento con aripiprazol puede iniciarse tanto en el ámbito hospitalario como en el ambulatorio, recomendándose una progresión más lenta hasta la dosis máxima para los pacientes ambulatorios. Al igual que en el caso de otros fármacos antipsicóticos, los pacientes ambulatorios que inician el tratamiento con aripiprazol deben ser supervisados regularmente con llamadas telefónicas u otro tipo de contacto con los cuidadores durante las primeras 2 o 3 semanas de tratamiento. En la tabla 3 se describen los esquemas de dosificación y administración de aripiprazol propuestos que han sido, según nuestra experiencia, eficaces en el manejo del episodio agudo en pacientes con esquizofrenia.
Pacientes sin tratamiento y sin medicamentos. Como el paciente sin tratamiento generalmente está experimentando un episodio psicótico por primera vez, la intervención rápida es esencial para reducir la gravedad del episodio agudo; sin embargo, es igualmente importante asegurarse de que el diagnóstico de esquizofrenia es correcto. En general, una vez confirmado el diagnóstico de esquizofrenia, si el aripiprazol es el tratamiento de primera línea elegido, los pacientes con un primer episodio deben ser tratados con una dosis inicial de 10-15 mg/día, pero en los pacientes sensibles al fármaco, la dosis inicial recomendada puede ser de 5 mg/día durante 1 ó 2 semanas, tras lo cual debe evaluarse la necesidad de aumentar la dosis a 10 ó 15 mg/día. Dado que el aripiprazol no parece tener efectos sedantes significativos a las dosis terapéuticas recomendadas, puede ser necesaria una sedación adicional, especialmente en el paciente agitado. Las benzodiazepinas (lorazepam) se han utilizado ampliamente en este contexto. Alternativamente, se han utilizado fármacos como el ácido valproico y la gabapentina para controlar la agitación. En los pacientes agitados y agresivos sin tratamiento es preferible iniciar el tratamiento en un entorno hospitalario, si es posible, con el subsiguiente ajuste de la dosis realizado en el entorno ambulatorio a medida que se estabilizan los síntomas.
La aparición de un episodio agudo en un paciente que actualmente está libre de fármacos, pero que ha sido tratado anteriormente con un agente antipsicótico, puede requerir una dosis inicial de 15 mg/día. Si el control de la agitación es un problema importante, la dosis máxima de 30 mg/día, que puede tener algunos efectos sedantes, puede alcanzarse el segundo día en el entorno hospitalario. Si se producen problemas de tolerabilidad con dosis altas de aripiprazol, se recomienda reducir la dosis (de 30 mg/día a 15 mg/día o de 15 mg/día a 10 mg/día). En nuestra experiencia, el aripiprazol 30 mg/día es generalmente bien tolerado y no se han observado diferencias significativas en la aparición de efectos adversos en el rango de 10-30 mg/día. Como se ha mencionado anteriormente, puede utilizarse lorazepam para ayudar a controlar la agitación durante la fase aguda con buenos resultados; alternativamente, pueden utilizarse fármacos como el ácido valproico o la gabapentina.
Pacientes bajos/no conformes. En un paciente bajo/no cumplidor que recae durante la terapia con su antipsicótico actualmente prescrito, es importante averiguar cuándo se interrumpió el tratamiento (cuánto tiempo lleva el paciente sin tomar el medicamento) y por qué se interrumpió el tratamiento. Las razones del bajo/incumplimiento pueden ser los síntomas residuales o refractarios y los efectos adversos del tratamiento. En este grupo de pacientes, es importante tener en cuenta el uso de un agente antipsicótico anterior y sus posibles efectos sobre los diferentes sistemas de neurotransmisores. Los síntomas de abstinencia no son infrecuentes si los fármacos administrados previamente tenían una fuerte actividad antihistamínica o anticolinérgica. Por lo tanto, se recomienda la coadministración de fármacos sedantes (benzodiacepinas) durante la recaída.
Las dosis de aripiprazol para los pacientes con bajo/no cumplimiento son similares a las recomendadas para el paciente agitado sin fármacos. Si el control de la agitación es un problema, la dosis máxima de 30 mg/día puede alcanzarse el segundo día en el ámbito hospitalario. Por razones de seguridad, en un entorno ambulatorio, el paciente agitado agudamente y con poca o ninguna adherencia puede beneficiarse de una dosis inicial de aripiprazol de 15 mg/día, que puede aumentarse más gradualmente hasta 30 mg/día según la respuesta clínica al tratamiento.
En los pacientes no agitados, se recomienda una dosis inicial de 10 mg/día, con evaluación después de 2 semanas para aumentar la dosis a 15 mg/día si es necesario. Si la respuesta terapéutica es insuficiente, la dosis puede aumentarse hasta 30 mg/día. Si aparecen problemas de tolerabilidad, se recomienda reducir la dosis a 10 mg/día.
Para evitar recaídas en el paciente esquizofrénico, es importante continuar el tratamiento antipsicótico tras la estabilización del paciente después de un episodio agudo. Sin embargo, incluso los pacientes relativamente estables que reciben terapia de mantenimiento con otro antipsicótico (normalmente un agente antipsicótico de segunda generación) pueden necesitar cambiar a aripiprazol debido a la falta de eficacia o a los efectos adversos inherentes a su tratamiento. Estos pueden incluir EPS, aumento de peso, hiperglucemia, hiperlipidemia, afecciones cardiovasculares y aumento de la prolactina sérica. Otras razones pueden ser el bajo cumplimiento, una respuesta incompleta al tratamiento o una calidad de vida poco satisfactoria. Algunos de los principales puntos fuertes del aripiprazol son su eficacia con respecto a los síntomas positivos y negativos, los beneficios cognitivos y su perfil de tolerabilidad favorable en términos de EPS, peso, perfiles lipídicos y niveles de prolactina. En cuanto a la seguridad, el perfil metabólico favorable de aripiprazol podría considerarse un factor importante en el tratamiento a largo plazo. Además, la ausencia de efectos sedantes a las dosis clínicamente efectivas (10 mg/día y 15 mg/día) puede ayudar a motivar a los pacientes a continuar el tratamiento de mantenimiento con aripiprazol. Al considerar la terapia de mantenimiento, es importante recordar también que una vez que los síntomas principales, positivos y negativos, están bajo control, el paciente se beneficia enormemente de una combinación de farmacoterapia y tratamiento psicosocial. Esta estrategia debería ayudar a los pacientes a aprovechar al máximo el potencial de mejora del funcionamiento social facilitado por la actividad de amplio espectro de aripiprazol.
Estrategia de cambio. Pueden producirse recaídas durante la terapia con cualquier agente antipsicótico como consecuencia de la falta de eficacia de la medicación o por la progresión de la enfermedad. Si la recaída es el resultado de una aplicación incorrecta de la terapia, el tratamiento antipsicótico anterior debe ser ajustado y reevaluado antes de cambiar la medicación. Del mismo modo, deben entenderse las razones del incumplimiento antes de realizar un cambio de tratamiento. Tras la confirmación de que el cumplimiento del tratamiento fue aceptable y de que el tratamiento anterior se administró correctamente, se puede recomendar el cambio a otro antipsicótico.
Al cambiar los regímenes de tratamiento en un paciente actualmente medicado, es importante adoptar una estrategia que evite las posibles reacciones de rebote resultantes del cambio a un antipsicótico con un perfil de receptor diferente.
La tabla 4 resume nuestra estrategia recomendada para cambiar a aripiprazol desde otro agente antipsicótico. Aunque hay más de una estrategia de cambio potencialmente segura, sugerimos que, siempre que sea posible, se emplee un enfoque cauteloso y gradual que incluya la reducción gradual de la medicación original. Por razones de seguridad, también recomendamos que los pacientes ambulatorios agitados que experimenten una recaída durante el tratamiento de mantenimiento adecuado con otro agente reciban una dosis inicial de aripiprazol más baja que los pacientes hospitalizados (10 mg/día frente a 15 mg/día). Los pacientes hospitalizados y ambulatorios no agitados que experimentan un episodio agudo pueden beneficiarse de la misma estrategia de cambio descrita para los pacientes ambulatorios agitados. El aripiprazol tiene una afinidad histamínica y colinérgica notablemente más reducida que la mayoría de los demás antipsicóticos y, si el cambio se realiza con demasiada rapidez, pueden observarse síntomas de abstinencia, especialmente si el antipsicótico anterior tenía actividad antihistamínica o anticolinérgica sedante. Estos efectos adversos pueden controlarse mediante la administración de fármacos anticolinérgicos o antihistamínicos, pero el cambio desde agentes con fuerte actividad anticolinérgica y/o antihistamínica debe realizarse lentamente, incorporando la superposición de la medicación anterior con el aripiprazol durante 4-6 semanas para evitar inducir un síndrome de abstinencia que puede simular la reaparición de psicosis o agitación, acatisia, ansiedad o insomnio.
Otra razón para emplear un cambio gradual a aripiprazol es que es concebible que, debido a su agonismo parcial del receptor de dopamina, aripiprazol pueda ejercer una actividad agonista de dopamina exagerada si el primer antipsicótico se retira demasiado rápido, dejando un entorno de receptores de dopamina regulados al alza.
Además, la larga vida media de aripiprazol puede requerir hasta 7-10 días de tratamiento para lograr una actividad antidopaminérgica adecuada que compense suficientemente una rápida reducción del bloqueo dopaminérgico cuando el primer agente se retira bruscamente. La agitación en el curso de cualquier tratamiento antipsicótico puede interpretarse incorrectamente como una indicación de que el fármaco no es eficaz. Es importante ser consciente de que los fármacos antipsicóticos generalmente alcanzan el estado estable después de 1-2 semanas y que, por lo tanto, es aconsejable vigilar y controlar cualquier síntoma que pueda reflejar una exacerbación de la esquizofrenia durante este período de tiempo. Nuestra preferencia por un enfoque conservador para cambiar a los pacientes a aripiprazol se ajusta a las recomendaciones de la literatura que favorecen un enfoque conservador con respecto a las estrategias de cambio de agentes antipsicóticos en general.
La estrategia de cambio a aripiprazol adopta un enfoque diferente al descrito anteriormente cuando el paciente está siendo cambiado de clozapina. Dado que la clozapina está restringida a pacientes resistentes a otros tratamientos, el cambio a otro agente antipsicótico debe recomendarse sólo en aquellos casos con efectos adversos graves relacionados con la clozapina. El cambio de clozapina a aripiprazol debe realizarse muy lentamente. En algunos casos, el cambio puede tardar meses en completarse. La experiencia clínica en esta situación es algo limitada y hemos comprobado que es difícil eliminar la clozapina por completo. Sin embargo, la dosis puede reducirse gradualmente hasta el 50% de la dosis de mantenimiento sin muchos problemas, y una posible estrategia para disminuir los efectos adversos de la clozapina mientras se mantiene la eficacia antipsicótica es añadir aripiprazol a un régimen de mantenimiento de clozapina a dosis bajas (50% de la dosis de mantenimiento habitual).
De acuerdo con los hallazgos de los ensayos clínicos, los efectos adversos más comunes relacionados con aripiprazol en nuestras consultas incluyen dolor de cabeza, náuseas, insomnio y acatisia. Durante el cambio a aripiprazol, se ha observado ocasionalmente diarrea en nuestros pacientes. La dosis de 30 mg/día puede provocar más sedación que las dosis más bajas, pero sigue siendo bien tolerada. El tratamiento de los efectos adversos es importante para mantener el cumplimiento del régimen de tratamiento.
El dolor de cabeza y las náuseas son a menudo transitorios y suelen desaparecer después de unos días de tratamiento. Las náuseas, si están presentes, tienden a ocurrir principalmente en los primeros días de tratamiento y pueden controlarse reduciendo la dosis de aripiprazol o administrando el medicamento con alimentos. Si no se resuelven con estos métodos, puede ser necesario un antiemético.
El insomnio puede controlarse generalmente cambiando a la administración matutina de aripiprazol o añadiendo un tratamiento sedante, como una benzo-diazepina o un agente antihistamínico. Algunos de nuestros pacientes han informado de un buen alivio al dividir la dosis de una vez al día en dos dosis de media jornada tomadas por la mañana y por la noche.
La acatisia aparece en algunos pacientes cuando se inicia el tratamiento, generalmente es transitoria y de gravedad leve a moderada, y puede controlarse con benzodiazepinas, antagonistas de los β-adrenoceptores o, en algunos casos, gabapentina. La ventaja de las benzodiacepinas es que también pueden controlar la ansiedad, la agitación, el insomnio, la tensión y las náuseas leves en pacientes con un episodio agudo. La acatisia puede requerir a veces una disminución de la dosis de aripiprazol, pero, por el contrario, según nuestra experiencia, es posible que cuando la acatisia se asemeja mucho a la agitación se observe una mejora con un aumento de la dosis.