El locus de riesgo 9p21.3 es el primer locus que se asocia con un mayor riesgo de eventos relacionados con la enfermedad arterial coronaria (EAC) y muchos otros fenotipos. Este locus contiene 59 polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) en una región con múltiples potenciadores de largo alcance y ARNs no codificantes largos (lncRNAs) que afectan a la expresión de los genes vecinos, la quinasa dependiente de ciclina 2A y 2B (CDKN2A y CDKN2B), que son necesarios para controlar la proliferación de las células del músculo liso vascular y el envejecimiento. Varios estudios han intentado identificar el mecanismo preciso por el que este locus ejerce su efecto patogénico para aumentar el riesgo de eventos relacionados con la EAC. En esta revisión, destacaremos los principales avances en nuestra comprensión de la correlación genotipo-fenotipo a nivel mecánico y fenotípico. El alto riesgo atribuible a la población del locus de riesgo 9p21.3, los conocimientos mecanísticos adquiridos hasta ahora y los esfuerzos de investigación en curso podrían facilitar el diseño de nuevas moléculas terapéuticas para reducir el riesgo de EAC y sus eventos relacionados.