Bases moleculares de la toxicidad relacionada con el 5-Fluorouracilo: Lecciones de la práctica clínica | Investigación contra el cáncer

Abstract

El objetivo es presentar una revisión exhaustiva de las bases moleculares de la toxicidad del 5-fluorouracilo (5-FU), de la que la deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DYPD) es un mecanismo bien conocido. La prevalencia de la deficiencia parcial de DYPD es bastante común, oscilando entre el 3 y el 5% en la población general, mientras que puede llegar al 12% en las mujeres afroamericanas. Se han descrito más de 50 polimorfismos genéticos asociados a la disminución de la actividad enzimática, mientras que la mutación puntual c.1905+1G>A es la más comúnmente encontrada (52% de los casos), con una prevalencia de heterocigosidad en la población general que oscila entre el 1-2%. Se han utilizado varios métodos para identificar la actividad reducida de la DYPD; las pruebas funcionales son caras y sólo están disponibles en centros especializados. El genotipado por sí solo no es lo suficientemente fiable, ya que algunos de los polimorfismos pueden no dar lugar a una actividad DYPD significativamente reducida. La tasa de cardiotoxicidad asociada a 5-FU o capecitabina no parece estar relacionada con la deficiencia de DYPD, y se ha estimado que oscila entre el 1,2-8%. Varios mecanismos fisiopatológicos parecen contribuir a la cardiotoxicidad del 5-FU, como el espasmo coronario, el aumento de la trombogenicidad endotelial y la inflamación miocárdica. El tegafur/uracilo y el raltitrexed pueden ser opciones alternativas para los pacientes con deficiencia parcial de DYPD y con cardiotoxicidad previa manifestada por el 5-FU, respectivamente. Se espera que la farmacogenética identifique y aclare aún más los mecanismos asociados a la toxicidad relacionada con el 5-FU, ayudando así a las sociedades de oncología a formular orientaciones específicas sobre las pruebas previas al tratamiento.

5-FU
deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa
cardiotoxicidad
polimorfismos genéticos
raltitrexed
tegafur/uracil
revisión

Capecitabina es un pro-de 5-fluorouracilo (5-FU) administrado por vía oral, que es un agente quimioterapéutico ampliamente utilizado e incorporado en el tratamiento de varios tumores malignos, es decire. cáncer colorrectal, gástrico, de páncreas, de mama y de cabeza y cuello. Se absorbe a través del tracto gastrointestinal como molécula intacta (1, 2). Posteriormente se activa a través de un triple proceso enzimático, por la actividad catalítica secuencial de la carboxilesterasa (hígado), la citidina deaminasa y la timidina fosforilasa. Esta cascada da lugar a la formación de 5-FU (1, 2). Cabe destacar que se han detectado niveles más altos de timidina fosforilasa en las células cancerosas, a diferencia de los tejidos sanos (3). El 5-FU se metaboliza posteriormente en monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, que inhibe la timidilato sintasa (TYMS). Esta última convierte el monofosfato de desoxiuridina en monofosfato de timidina, que es una molécula clave para la síntesis del ADN (4). Además, el 5-FU puede incorporarse directamente al ARN, interfiriendo en la transcripción del ARN, y, con menor frecuencia, al ADN, inhibiendo su replicación (5).

La dihidropirimidina deshidrogenasa DYPD constituye el paso inicial en el catabolismo de las pirimidinas fisiológicas, así como del 5-FU y la capecitabina. Se expresa predominantemente en el hígado y desactiva más del 80% del 5-FU administrado. Hasta el 20% del 5-FU se excreta en la orina (6). Una actividad reducida de la DYPD (deficiencia de DYPD) provoca un aumento de la vida media del 5-FU y, por tanto, una toxicidad grave. La actividad de la DYPD se ve influenciada por varios factores, como los ritmos circadianos, posiblemente el sexo, las interacciones farmacológicas, pero sobre todo los polimorfismos genéticos (7).

Existe un síndrome autosómico recesivo bien descrito en pacientes pediátricos en el que la deficiencia completa se manifiesta como timina-uraciluria, convulsiones y retraso psicomotor (8). En los pacientes tratados con 5-FU/capecitabina con deficiencia de DYPD, la toxicidad puede ser potencialmente letal, y se ha descrito un síndrome similar que consiste en una pancitopenia grave y prolongada, a menudo asociada a sepsis, así como una toxicidad gastrointestinal grave con diarrea refractaria, vómitos y mucositis grave (9, 10).

Se ha informado de que aproximadamente el 3-5% de la población general tiene actividad parcial de DYPD (11). Sin embargo, parece haber una gran variabilidad, ya que se ha informado de que hasta el 12% de las mujeres afroamericanas presentan una deficiencia parcial de DYPD (12). Se ha informado de que la deficiencia de DYPD es responsable de al menos el 50% de la toxicidad grave relacionada con el tratamiento con 5-FU. Sin embargo, la frecuencia de los polimorfismos genéticos deletéreos parece ser relativamente baja, lo que deja sin explicación un número considerable de casos de toxicidad grave por 5-FU (13-16). La gran variación entre las frecuencias notificadas de los polimorfismos del gen DYPD asociados a la toxicidad grave por 5-FU en los distintos estudios puede atribuirse a varios factores y es explicada en profundidad por Amstutz et al. (17): i) la gran variabilidad en la frecuencia de polimorfismos potencialmente deletéreos entre diferentes poblaciones; ii) el uso de tratamientos combinados en varios estudios en contraposición a la monoterapia con fluoropirimidinas, lo que permite la posibilidad del efecto contributivo de las no-fluoropirimidinas en la toxicidad observada; iii) el número relativamente pequeño de pacientes que desarrollaron toxicidad y que posteriormente se sometieron a análisis genéticos; y iv) las diferencias en los criterios de inclusión de la toxicidad, ya que algunos estudios incluyeron toxicidades de menos de grado 2, mientras que otros permitieron la toxicidad observada solo dentro de los dos primeros ciclos de quimioterapia.

El gen DYPD (843 kb) está localizado en el cromosoma 1p22, y consta de 23 exones. Se han descrito varios miles de polimorfismos genéticos, sin embargo, la mayoría de ellos se refieren a áreas no codificantes del gen (17-19). Tres de ellos se han asociado directamente con la toxicidad relacionada con el 5-FU; c.1679T>G y c.2846A>T dan lugar a una disminución de la actividad enzimática, pero son muy raros (17). Más comúnmente encontrado, el polimorfismo c.1905+1G>A resulta en una deleción del ARNm de 165 pb, ya que el exón 14 es omitido posteriormente, y el producto es una proteína no funcional (20). Se ha informado de que la frecuencia de c.1905+1G>A en la proporción de pacientes que sufren toxicidad grave por 5-FU oscila entre el 5,5 y el 14% (14, 15). La prevalencia de la heterocigosidad del polimorfismo c.1905+1G>A en la población general se ha estimado en un 0,5-1% (21, 22). Se han notificado genotipos heterocigotos compuestos asociados a la toxicidad grave del 5-FU, como la concurrencia de c.1905+1G>A con c.1679T>G, así como c.1905+1G>A con c.2846A>T, lo que indica que una combinación de polimorfismos puede contribuir a la toxicidad observada (23, 24). Por el contrario, se ha encontrado que los portadores del c.1905+1G>A, así como de otros polimorfismos, tienen una actividad DYPD normal, lo que permite postular una compensación enzimática funcional a través de un aumento de la actividad de los alelos de tipo salvaje (25).

El gran número de toxicidades inexplicables ha llevado a la identificación de nuevos mecanismos moleculares, distintos de los descritos anteriormente, asociados a una mayor toxicidad del tratamiento con 5-FU. Por ejemplo, hubo pruebas iniciales de que la metilación del promotor del gen DYPD puede dar lugar a la deficiencia de DYPD, sin embargo, el análisis posterior de un mayor número de pacientes concluyó que es poco probable que este mecanismo epigenético contribuya a la deficiencia de DYPD (26-28). Además, recientemente se han identificado polimorfismos en áreas intrónicas del gen DYPD que dan lugar a un empalme aberrante del pre-ARNm y a una proteína no funcional; la variante intrónica profunda en el intrón 10 (c.1129-5923C>G) dio lugar a la inclusión de 44 pares de bases adicionales en el ARNm maduro de DYPD, causando así un cambio en el marco de lectura, que da lugar a un codón de parada prematuro. La frecuencia de esta variante se identificó posteriormente en el 9% de una población de estudio que presentaba una toxicidad grave por 5-FU (29). Por otra parte, los polimorfismos que afectan a genes distintos del DYPD, es decir, el TYMS, también se han asociado a una mayor toxicidad; los pacientes homocigotos para el alelo TS 3RG, en comparación con los heterocigotos o los que no son portadores del alelo 3RG, mostraron una toxicidad significativamente mayor del tratamiento con capecitabina, así como una menor duración de la respuesta en pacientes con cáncer de mama (30). Se presentaron resultados similares de otro estudio en el que la variante TYMS 2R/2R se asoció con un riesgo relativo de toxicidad de 1,66, y la variante metil-enetetrahidrofolato reductasa c1298 C/C se asoció con un riesgo relativo de toxicidad de 1,77 (31).

Se han utilizado varios enfoques para detectar la deficiencia de DYPD en un esfuerzo por identificar a los individuos que no son adecuados para el tratamiento con 5-FU o capecitabina: genotipificación, radioinmunoensayos que miden la actividad de DYPD en los linfocitos de la sangre periférica, así como la medición de la concentración de uracilo en suero, orina o aire exhalado. Sin embargo, las pruebas funcionales suelen ser caras, a menudo consumen mucho tiempo (prueba de linfocitos en sangre periférica), no son fáciles de realizar para los pacientes (prueba de uracilo en el aire) y han mostrado una baja correlación, especialmente en pacientes con deficiencia parcial. Además, las pruebas de secuenciación de ADN por sí solas no se consideran lo suficientemente fiables, ya que muchos de los polimorfismos de DYPD no están asociados a la deficiencia funcional de DYPD. La medición del uracilo y el dihidrouracilo en el plasma como proporción parece ser un método relativamente fiable con un alto significado pronóstico de toxicidad grave (7, 32).

La combinación oral de otro profármaco de 5-FU (tegafur) con uracilo (inhibidor competitivo de DYPD) en una proporción molar de 1:4 se ha comunicado previamente como una opción alternativa para los pacientes con deficiencia parcial de DYPD. El mecanismo de acción propuesto es que la coadministración oral de ambos agentes permite la absorción intacta de la fluoropirimidina (tegafur), mientras que el uracilo agota la DYPD, lo que conduce a un estado artificial de deficiencia parcial de DYPD. Su función protectora contra la toxicidad grave relacionada con el 5-FU se basa en la suposición de que la dosis de tegafur ya está calculada para el estado anterior y, por tanto, se evita la sobredosis. El mecanismo de acción propuesto anteriormente ha recibido críticas. Existen dos grandes ensayos clínicos que comparan el uracilo/tegafur (UFT) y la leucovorina oral frente al fluorouracilo y la leucovorina (LV) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico no tratado previamente; el primero informó de una mediana de tiempo hasta la progresión de 3,4 meses con UFT/LV y de 3,3 meses (IC del 95%=2,5 a 3,7 meses) con 5-FU/LV (p=0,591). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia, la respuesta del tumor, la duración de la respuesta y el tiempo de respuesta. Los pacientes experimentaron significativamente menos estomatitis/mucositis (p<0,001) y mielosupresión, lo que se tradujo en menos episodios de neutropenia febril (p<0,001) y menos episodios infecciosos (p=0,04) (33). El segundo estudio informó de una mediana de supervivencia de 12,4 meses (IC 95%=11,2 a 13,6 meses) con UFT/LV y de 13,4 meses (IC 95%=11,6 a 15,4 meses) con 5-FU/LV (p=0,630). La razón de riesgo para la supervivencia fue de 0,964 (IC del 95,6%=0,826 a 1,125), lo que apoya una supervivencia equivalente. La tasa de respuesta global no difirió entre los brazos de tratamiento (UFT/LV, 11,7%; 5-FU/LV, 14,5%; p=0,232). La mediana de tiempo hasta la progresión favoreció a 5-FU/LV (UFT/LV, 3,5 meses; 5-FU/LV, 3,8 meses; p=0,011), con una toxicidad significativamente menor con UFT/LV en comparación con el primer ensayo (34). Reconocemos el uso limitado de la UFT en todo el mundo, sin embargo, vale la pena mencionar que sobre la base de los resultados anteriores, el Instituto Nacional de Excelencia Clínica ha aprobado su uso en el Reino Unido. Por último, la UFT sigue estando contraindicada en casos de deficiencia completa de DYPD, y se ha sugerido una dosis inicial reducida en casos de deficiencia parcial (12, 35, 36).

Las fluoropirimidinas se asocian a un riesgo de cardiotoxicidad. En una excelente revisión bibliográfica reciente, realizada por Kelly y otros, se encontró que la incidencia global de cardiotoxicidad oscilaba entre el 0,55 y el 19%, con una media del 5% y una mediana del 3,85% (37). La angina parece ser la manifestación más común, con hasta un 19% de pacientes que desarrollan dolor torácico durante el tratamiento (38). Saif et al. informaron de que la angina se produjo en el 45% de los pacientes con cardiotoxicidad asociada al 5-FU, mientras que el infarto de miocardio se observó en el 22%, la arritmia en el 23%, el edema agudo de pulmón en el 5%, la parada cardíaca y la pericarditis en el 1,4% y la insuficiencia cardíaca en el 2% (39). Además, se ha informado de que los regímenes en bolo se asocian a un menor riesgo de cardiotoxicidad (1,6-3%), a diferencia de las infusiones prolongadas, en las que se han notificado eventos cardíacos de hasta el 7,6-18% (40, 41).

El mecanismo por el que 5-FU provoca toxicidad cardíaca es en gran medida desconocido. Una de las explicaciones más comunes en la literatura es a través del espasmo coronario inducido por el 5-FU (42,43). Además, el 5-FU parece inducir una vasoconstricción directa en las células musculares lisas que ha demostrado ser dependiente de la proteína quinasa C (44). Se ha identificado un aumento de la trombogenicidad endotelial en modelos animales tratados con 5-FU, lo que indica un efecto tóxico del 5-FU sobre las células endoteliales (45). Además, hay pruebas que apoyan un efecto tóxico directo sobre las células miocárdicas, con diferentes patrones de patología causados en modelos animales, dependiendo de la dosis y la frecuencia de administración del 5-FU; en este estudio, una dosis única de 5-FU en bolo indujo un infarto de miocardio hemorrágico masivo con espasmos de las arterias coronarias proximales, mientras que dosis menores repetidas de 5-FU imitaron una miocarditis tóxica (46). Por último, se ha sugerido el papel de los metabolitos del 5-FU en la patogénesis de la cardiotoxicidad; el 5-FU se cataboliza a alfa-fluoro-beta alanina y posteriormente a fluoroacetato, siendo este último un inhibidor del ciclo de Krebs y una sustancia cardiotóxica conocida (47). No se ha observado una asociación directa de la cardiotoxicidad asociada a la fluoropirimidina con la deficiencia de DYPD, y una pequeña serie de casos no muestra polimorfismos de DYPD en las patentes investigadas (48). Esto último indica que es probable que los mecanismos implicados en la cardiotoxicidad sean independientes del nivel de función de DYPD.

Raltitrexed es otro inhibidor de TYMS que podría servir como enfoque terapéutico alternativo ante la cardiotoxicidad demostrada relacionada con las fluoropirimidinas. Es una molécula hidrosoluble que entra en las células a través del transportador de folato reducido (RFC) y los receptores de folato (FR) (49). El RFC se expresa tanto en las células normales como en las cancerosas, mientras que algunas isoformas del FR se expresan predominantemente en las células tumorales (50, 51). Una vez que el raltitrexed ha entrado en la célula, se poliglutamiza, lo que da lugar a una inhibición más potente del TYMS y a la retención intracelular de la molécula durante un período más largo, lo que permite la administración del fármaco durante tres semanas (52).

El raltitrexed se ha comparado con el 5-FU en varios ensayos clínicos, ya sea como monoterapia o en combinación con otros citotóxicos. La mediana de supervivencia con raltitrexed se ha comunicado que oscila entre 9,7 y 10,9 meses, lo cual es comparable a la supervivencia observada con la monoterapia con 5-FU y leucovorina (10-12,7 meses) (53). Además, en combinación con oxaliplatino, el raltitrexed ha demostrado tasas de respuesta superiores (45%), y una supervivencia global (15,6 meses) y libre de progresión similares, en comparación con la quimioterapia con 5-FU, LV y oxaliplatino (FOLFOX) (36%, 17,2 meses y 8,7 meses, respectivamente). Sin embargo, dos ensayos han demostrado un tiempo de progresión superior con 5-FU más LV en comparación con la monoterapia con raltitrexed (53, 54).

Raltitrexed fue bien tolerado y demostró un perfil de toxicidad diferente al de 5-FU; se asoció con un riesgo significativamente menor de toxicidad hematológica, diarrea y mucositis, pero una mayor incidencia de transaminasas elevadas y astenia. Los eventos cardíacos no se asociaron con raltitrexed, y se han notificado casos en los que volver a tratar con raltitrexed a pacientes que previamente sufrían cardiotoxicidad relacionada con el 5-FU resultó ser un enfoque seguro (53-55).

Conclusión

Está claro que comprender y seguir aclarando los mecanismos moleculares que subyacen a la toxicidad inducida por el 5-FU es fundamental para identificar a los pacientes con mayor riesgo, con el objetivo de seleccionar un régimen alternativo seguro para ellos. Se espera que la farmacogenética desempeñe un papel importante en la identificación de polimorfismos genéticos asociados a una mayor toxicidad. Teniendo en cuenta el ejemplo de la medición de la actividad de la tiopurina metiltransferasa antes de iniciar el tratamiento con azatioprina o 6-mercaptopurina, se espera que con la evidencia emergente de los biomarcadores de eficacia y toxicidad, las sociedades internacionales de oncología formulen una guía específica para ayudar al clínico a adaptar cada régimen de tratamiento individual.

Notas a pie de página

Este artículo es de libre acceso en línea.
Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses.

Recibido el 14 de enero de 2014.
Revisión recibida el 20 de febrero de 2014.
Aceptado el 21 de febrero de 2014.

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Abstract

Conclusión

Notas a pie de página

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