Aquí describimos y discutimos los parámetros clave que se necesitan para establecer y realizar un ensayo de CRM. Estos son: Número de dosis; Nivel de toxicidad objetivo; Modelo de dosis-toxicidad; Esqueleto de dosis-toxicidad; Método de inferencia; Reglas de decisión; Tamaño de la muestra y tamaño de la cohorte; Modificaciones de seguridad; y Reglas de parada.
- Número de dosis
- Nivel de toxicidad objetivo
- Modelo dosis-toxicidad
- Esqueleto dosis-toxicidad
- Inferencia
- Reglas de decisión
- Tamaño de la muestra y tamaño de la cohorte
- Modificaciones de seguridad
- Reglas de parada
- Evaluación de diseños mediante simulación
- Finalización del diseño
- Conducción del ensayo
- Contenido del informe
- Software para la actualización de modelos y la elaboración de informes
Número de dosis
Consideraciones estadísticas y prácticas subyacen a la elección de cuántas y qué dosis estudiar. La consideración estadística más importante es si es probable que las dosis y el rango de dosis investigados permitan una estimación precisa de la MTD. La figura 1 muestra cómo las diferentes opciones de rango de dosis afectan a la selección de la MTD bajo la misma relación dosis-xicidad. Un número insuficiente de dosis puede significar que la DMT se estimará mal, mientras que un número excesivo de dosis puede dificultar la escalada de dosis hacia la DMT.
Las dosis que se investigan en un ensayo suelen estar determinadas por restricciones prácticas. Para los tratamientos orales, por ejemplo, los niveles de dosis pueden aumentar en función del número de comprimidos. Si el tratamiento se produce específicamente para el estudio (como en los estudios first-in-man), las finanzas pueden limitar el número de niveles de dosis que pueden fabricarse. Sin embargo, pueden utilizarse técnicas como el escalado alométrico para elegir las dosis que deben estudiarse. En una revisión de 197 ensayos de fase I publicados entre 1997 y 2008, la mediana del número de niveles de dosis explorados fue de cinco (rango 2-12).
Nivel de toxicidad objetivo
La probabilidad aceptable de que un paciente experimente una DLT (el TTL) debe establecerse antes de que comience el ensayo. El TTL depende de la enfermedad, el tratamiento en investigación, la disponibilidad de opciones de tratamiento alternativas, el estado de rendimiento de los pacientes y los probables acontecimientos adversos asociados incluidos en la definición de DLT. El TTL se determina mediante la experiencia clínica, la evidencia de estudios anteriores y la orientación del estadístico del ensayo. A menudo el TTL se establece entre el 20 y el 35%, pero algunos estudios han establecido el TTL hasta el 40%.
Modelo dosis-toxicidad
Necesitamos establecer cómo modelaremos la relación entre la dosis y el riesgo de observar una DLT. El modelo de dosis-toxicidad describe la probabilidad de que un paciente experimente una DLT con una dosis determinada (la relación dosis-toxicidad). El modelo es una función matemática fija que es monotónicamente creciente en la dosis, es decir, que a medida que la dosis aumenta, también lo hace la probabilidad de observar una DLT. El modelo se escribe como F(β, d), donde F(-,-) es la función de dosis-toxicidad elegida (véase la Tabla 1), β es un vector de uno o más parámetros que altera la forma de la relación dosis-toxicidad, y d es la etiqueta de dosis para una dosis concreta del fármaco. La figura 2 muestra algunas relaciones dosis-toxicidad para diferentes opciones de funciones y valores de parámetros.
Esqueleto dosis-toxicidad
La selección de un modelo para la relación dosis-toxicidad puede parecer desalentadora al principio. Sin embargo, podemos asegurarnos de que nuestro modelo elegido tiene una forma sensata sobre los niveles de dosis de interés especificando un esqueleto. El esqueleto es el conjunto de probabilidades de DLT esperadas en los niveles de dosis de interés y es especificado por uno o más médicos antes del ensayo. Para un ensayo con k niveles de dosis, el equipo clínico especifica una estimación media previa de la probabilidad de DLT en cada dosis. Éstas se denotan aquí como p1, …, pk (el esqueleto), y sólo se limitan a ser monotónicamente crecientes y distintas entre sí. Para el modelo de dosis-toxicidad F(-,-), la etiqueta de dosis para la i-ésima dosis es entonces di, tal que pi = F(β*, di). Aquí, β* puede ser la media o la mediana a priori del parámetro del modelo β. El uso de etiquetas de dosis garantiza que el modelo se ajuste bien al esqueleto antes del ensayo; la escala de dosis real del fármaco no importa. En la Tabla 1 se indican las opciones comunes del modelo, los valores de referencia a priori y las etiquetas de dosis resultantes. En la Fig. 3 se muestra un ejemplo de transformación de dosis específicas de fármacos a etiquetas de dosis (los cálculos se dan en la Tabla A1 (Archivo adicional 1: Apéndice A)).
En última instancia, la elección del modelo y el esqueleto no son únicos, ya que diferentes emparejamientos del modelo de dosis-toxicidad y el esqueleto pueden conducir a recomendaciones idénticas de escalado de dosis después de una secuencia dada de observaciones . Con respecto al modelo logístico de un parámetro, el valor del intercepto fijo (fijado en 3 en la Tabla 1) no afecta a la forma del modelo de dosis-toxicidad. Sin embargo, el valor del intercepto fijo afecta a las etiquetas de dosis resultantes y a los intervalos de credibilidad. Al diseñar un ensayo de capecitabina en combinación con epirubicina y ciclofosfamida en pacientes con cáncer de mama avanzado, Morita demostró que el cambio del valor del intercepto desplazaba la mayor incertidumbre en el riesgo de DLT de la dosis más baja a la más alta. Por lo tanto, si se utiliza el modelo logístico de un parámetro, el intercepto puede elegirse para dar incertidumbres previas en torno a los niveles de dosis que coincidan con las expectativas clínicas.
Varios trabajos han investigado cómo el número de parámetros del modelo afecta a las propiedades teóricas y las características operativas de un diseño de CRM, incluyendo la probabilidad de estimar cada dosis como la MTD, el porcentaje de pacientes asignados a cada nivel de dosis, el tamaño medio de la muestra y la proporción media de pacientes que experimentarán una DLT . El uso de un modelo de uno o dos parámetros afecta a la intensidad con la que los datos de las dosis más bajas influyen en la elección de la siguiente dosis. Es más probable que un modelo de un parámetro haga recomendaciones que conduzcan a una escalada más rápida a través de las dosis, lo que resulta en un ensayo más eficiente, pero pone a los participantes en mayor riesgo de experimentar DLT. Es probable que un modelo de dos parámetros estime mejor la forma de toda la relación dosis-toxicidad , pero identifique de forma menos eficiente la MTD; puede llevar más tiempo alcanzar la MTD ya que hay que estimar dos parámetros, y puede haber dificultades para ajustar el modelo u obtener estimaciones consistentes de los parámetros del modelo.
Aunque no podemos conocer la verdadera forma de la relación dosis-toxicidad, las recomendaciones de dosis hechas después de cada cohorte se acercarán a la MTD. Ciertamente, con un modelo de un parámetro, alcanzaremos una estimación fiable de la MTD (y su probabilidad de DLT), incluso si nuestras estimaciones para las dosis más lejanas son inexactas. Este resultado es insensible al modelo y a las etiquetas de dosis utilizadas, aunque las probabilidades del esqueleto deben estar razonablemente bien espaciadas. Un esqueleto con probabilidades de DLT previas demasiado juntas conducirá a una escalada de dosis más lenta, y un esqueleto con probabilidades de DLT previas demasiado separadas conducirá a una mala convergencia hacia la MTD . Lee y Cheung y Cheung propusieron elegir un esqueleto especificando el TTL y un intervalo de indiferencia. Se trata de un intervalo de probabilidad dentro del cual el clínico está satisfecho con la probabilidad de DLT de la MTD. Por ejemplo, un TTL del 25%, más o menos el 5%, da un intervalo de indiferencia de . En el archivo adicional 1: Apéndice B se ofrece un ejemplo de elección de un esqueleto utilizando el enfoque del intervalo de indiferencia.
Una vez que se han especificado el número de niveles de dosis, el TTL, el modelo de dosis-toxicidad y el esqueleto, se pueden discutir otros componentes del diseño del ensayo.
Inferencia
Para tomar decisiones combinando los datos de los ensayos acumulados y otras evidencias, debemos indicar cómo pretendemos hacer inferencias estadísticas sobre el parámetro o parámetros del modelo y, por tanto, la probabilidad estimada de DLT en cada dosis.
Se puede utilizar un enfoque basado en la verosimilitud; el parámetro o parámetros del modelo (denotado β anteriormente) se estima aplicando métodos de máxima verosimilitud a los datos del ensayo. Todos los principales paquetes de software estadístico pueden realizar estos análisis. Los métodos de máxima verosimilitud sólo pueden utilizarse con datos de respuesta heterogéneos (es decir, al menos una respuesta DLT y otra no DLT) para calcular las estimaciones de los parámetros. Para obtener datos de respuesta heterogéneos, el diseño se divide en dos etapas. Los pacientes individuales, o pequeñas cohortes de pacientes, se asignan secuencialmente a niveles de dosis crecientes hasta que se observa la primera DLT. A continuación, el diseño basado en el modelo de verosimilitud toma el relevo; se utiliza una estimación de máxima verosimilitud del parámetro del modelo para actualizar las probabilidades estimadas de DLT.
Otro enfoque consiste en utilizar la inferencia bayesiana. Se asigna una distribución de probabilidad a priori a los parámetros del modelo, lo que se traduce en la asignación de una creencia a priori (y cierta incertidumbre) a la probabilidad de DLT en cada dosis. Las creencias previas y las incertidumbres pueden derivarse de diferentes fuentes de información, como el trabajo preclínico, la opinión clínica y los datos de ensayos anteriores. Cuando no se disponga de datos previos relevantes, se pueden usar priores vagos apropiados. Si se considera que cada dosis tiene la misma probabilidad de ser la dosis media admisible antes del ensayo, se puede obtener una previsión «menos informativa» que refleje esta creencia.
Los datos de los pacientes del ensayo se utilizan para actualizar la distribución a priori de los parámetros del modelo, lo que da lugar a una distribución posterior de los parámetros del modelo y, por lo tanto, a creencias posteriores sobre la probabilidad de DLT en cada dosis. Estas probabilidades posteriores se utilizan para tomar decisiones de aumento de dosis. Al evaluar las características operativas de un diseño con una distribución a priori específica en una variedad de escenarios, la distribución a priori puede recalibrarse hasta que el modelo haga recomendaciones para el aumento de la dosis y la DMT con las que el equipo del ensayo esté satisfecho. Este proceso iterativo ayuda a garantizar que el diseño esté configurado adecuadamente para el ensayo.
Reglas de decisión
Con un enfoque de CRM, no asignamos al siguiente paciente o pacientes a un nivel de dosis basado únicamente en la proporción de pacientes con DLT en el nivel de dosis actual. El uso de un modelo permite el préstamo de información a través de los niveles de dosis. Aprendemos más sobre el riesgo de toxicidad de otros niveles de dosis basándonos en los datos acumulados, lo que mejora la eficiencia del ensayo. Podemos adaptar la dosis para el siguiente paciente o cohorte estimando la probabilidad de DLT para cada nivel de dosis, ya sea a partir de un enfoque basado en la probabilidad o bayesiano, y luego elegir el nivel de dosis utilizando una regla de decisión especificada. Las posibles reglas de decisión incluyen la elección de la dosis con una probabilidad estimada de DLT más cercana al TTL o, de forma más conservadora, la elección de la dosis con una probabilidad estimada de DLT más cercana, pero no mayor, al TTL. La primera opción permite una escalada más rápida hacia la verdadera MTD, pero puede exponer a más pacientes a sobredosis. La segunda opción reduce la probabilidad de sobredosis de los pacientes, pero puede llevar más tiempo escalar hacia la verdadera MTD.
Tamaño de la muestra y tamaño de la cohorte
Los tamaños de muestra planificados en los ensayos de fase I suelen estar dictados por restricciones prácticas, como el número de centros, las tasas de reclutamiento proyectadas y el número de niveles de dosis, más que por restricciones estadísticas relacionadas con la tasa de error tipo I o la potencia mínima para probar una hipótesis específica. Cheung propuso fórmulas que utilizan un porcentaje medio objetivo de selección correcta de la DMT (por ejemplo, el 50% de las veces) para obtener un límite inferior para el tamaño de la muestra del ensayo. A continuación, podemos utilizar simulaciones para evaluar las características de funcionamiento del diseño con el tamaño de la muestra fijado en este límite inferior, y revisar el tamaño de la muestra si es necesario. Sugerimos especificar un límite inferior basado en el trabajo de Cheung y un límite superior práctico en las solicitudes de subvención y en los protocolos de los ensayos.
Una vez que se ha especificado un tamaño de muestra razonable, los investigadores pueden decidir cuántos pacientes deben ser dosificados con cada dosis recomendada antes de tomar una decisión de escalado de dosis; esto se denomina tamaño de la cohorte. Un tamaño de cohorte de un paciente proporcionará mejores características operativas que la dosificación de varios pacientes simultáneamente a un nivel de dosis, aunque este último puede reducir la duración del ensayo y seguir funcionando mejor que el diseño 3 + 3 . Los requisitos normativos también pueden afectar al tamaño de las cohortes. Por ejemplo, se nos puede exigir que observemos los datos de seguridad del primer paciente antes de dosificar a otros pacientes de esa cohorte. Tras los recientes desastres del ensayo de fase I del anticuerpo monoclonal TGN1412 de TeGenero y del inhibidor de la amida hidrolasa de los ácidos grasos BIA 10-2474 de Bial, deben establecerse medidas para el seguimiento de los pacientes si se utilizan cohortes de dos o más pacientes.
Modificaciones de seguridad
Se pueden realizar fácilmente modificaciones en los diseños de los ensayos y en las reglas de escalado de dosis para evitar la sobredosificación de los pacientes y garantizar que el diseño de un ensayo tenga características operativas sensatas. Por ejemplo, el enfoque original del CRM proponía dosificar al primer paciente con la estimación de la MTD anterior, pero muchos autores de ensayos proponen dosificar al primer paciente con un nivel inferior a éste (posiblemente incluso el más bajo). En el ensayo Viola, que utilizó el CRM para encontrar la DMT de lenalidomida y azacitidina en pacientes con leucemia mieloide aguda recidivante tras un trasplante de células madre alogénico, se consideró que la dosis media (cuarta) de las siete posibles era la DMT previa. Sin embargo, el equipo del estudio optó por empezar con la dosis inferior a este nivel (la tercera) . Algunos han sugerido no saltarse los niveles de dosis no probados al escalar para reducir el número de pacientes expuestos a dosis tóxicas . Faries también aplicó un escalado de dosis coherente: si el último paciente tenía una DLT, el siguiente no recibiría una dosis superior a la del último paciente, aunque el modelo lo recomendara. En la mayoría de las configuraciones de ensayo del CRM, la coherencia está garantizada, aunque esto debería comprobarse en las simulaciones.
Reglas de parada
Necesitamos establecer criterios para detener el ensayo antes de que el número máximo de pacientes haya sido tratado. Se puede considerar la terminación anticipada si se considera que la DMT está fuera del conjunto de dosis planificadas (es decir, todas las dosis son demasiado tóxicas o todas las dosis tienen una probabilidad de DLT muy por debajo del TTL), o si es improbable que al añadir más pacientes al ensayo se obtenga información que cambie la estimación actual de la DMT . Los investigadores pueden detener un ensayo si: se ha administrado consecutivamente un número fijo de pacientes a un nivel de dosis; la probabilidad estimada de que todos los niveles de dosis tengan una tasa de DLT por encima (o por debajo) del TTL es de al menos el 90%; la anchura del intervalo de confianza basado en la verosimilitud o el intervalo creíble bayesiano para la MTD alcanza un nivel determinado; la probabilidad de que los siguientes m pacientes que se administren en el ensayo reciban el mismo nivel de dosis, independientemente de los resultados de DLT observados, supera algún nivel (por ejemplo, el 90%); o cualquier combinación de estos. Si se detiene un ensayo después de un número fijo de pacientes, el número debe elegirse basándose en algún criterio probabilístico, por ejemplo, si 10 pacientes consecutivos reciben el mismo nivel de dosis, entonces tenemos al menos un 90% de certeza de que la dosis actual es la MTD. Por lo tanto, se fomenta el uso de enfoques probabilísticos para la terminación temprana, o la justificación de otras reglas de detención utilizando probabilidades. En el ensayo Viola, el ensayo se detendría anticipadamente por toxicidad si la probabilidad de que el riesgo de DLT en la dosis más baja fuera al menos un 10% superior al TTL superara el 72%; esto se adaptó en función de los deseos de los médicos de detener el ensayo si veían un número inesperado de DLT en la dosis más baja.
Evaluación de diseños mediante simulación
Una vez que se ha especificado una configuración inicial para el diseño de acuerdo con los parámetros anteriores, necesitamos comprender las características de funcionamiento de un diseño bajo diferentes escenarios de dosis-toxicidad. La mejor manera de lograrlo es que el estadístico del ensayo simule muchos ensayos bajo cada escenario. Los objetivos de estos estudios de simulación son:
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demostrar que un diseño tiene características operativas satisfactorias según los estándares del equipo del ensayo, o dar resultados que el equipo del ensayo pueda utilizar para discutir y modificar el diseño;
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formar una comparación exhaustiva de diseños alternativos, incluyendo el diseño 3 + 3 y un diseño de referencia ;
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identificar claramente las mejores elecciones de parámetros;
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justificar el tamaño de la muestra; y
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dar información para su uso en las solicitudes de subvención y el protocolo.
Las características operativas evaluadas deben incluir la probabilidad de seleccionar cada dosis como la MTD, el número/proporción de pacientes a los que se les administró cada dosis, el número de DLT por dosis y en total, el tamaño de muestra previsto y la duración prevista del estudio.
Los escenarios de dosis-toxicidad utilizados en el estudio de simulación deben incluir: escenarios en los que cada dosis es de hecho la DMT; dos escenarios extremos, en los que la dosis más baja está por encima de la DMT y la dosis más alta está por debajo de la DMT; y cualquier otro que los clínicos consideren plausible. Merece la pena considerar escenarios improbables pero extremos (por ejemplo, las primeras dosis están muy por debajo de la DMT, y la siguiente más alta muy por encima de la DMT) para ver cómo se comporta el diseño del ensayo. Para el diseño del ensayo CHARIOT, Frangou et al. consideraron las curvas de dosis-toxicidad verdaderas en seis niveles de dosis (esquemas), que incluían escenarios en los que el TTL del 25% se encontraba en una dosis exacta, o se situaba entre dos esquemas de dosis. Brock y otros, al realizar simulaciones previas al ensayo Matchpoint, consideraron seis escenarios de dosis-toxicidad sobre cuatro niveles de dosis; éstos incluían dos escenarios en los que la MTD (la dosis con un riesgo esperado de DLT igual al 40%) estaba situada entre dos niveles de dosis (Fig. 4).
Los estudios de simulación previos al ensayo deben realizarse siguiendo las mejores prácticas recomendadas :
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Crear un plan de simulación detallado, que incluya el tiempo de preparación previsto, los recursos necesarios y el tiempo total necesario para obtener los resultados ;
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Registrar la semilla aleatoria utilizada, para permitir su replicación;
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Generar una amplia gama de escenarios para investigar;
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Especificar el número de réplicas de la simulación necesarias para reducir la variabilidad de las características de funcionamiento. Aunque no hay un número ideal, cuanto mayor sea el número de simulaciones, menor será la variabilidad de los resultados;
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Ejecutar todos los diseños que compiten (incluyendo un diseño 3 + 3) a través de todos los escenarios de simulación para comparar las características operativas de interés.
Además de las simulaciones, podemos evaluar las recomendaciones del modelo en base a un posible conjunto de datos del ensayo. Podemos calcular por adelantado cada secuencia factible de dosis resultante de diferentes respuestas DLT/no DLT de los pacientes en las siguientes cohortes; estas se conocen como vías de transición de dosis . El equipo del ensayo puede generar trayectorias de transición de dosis para ver si el diseño muestra un comportamiento indeseable, como no detener el ensayo a pesar de observar una toxicidad excesiva a dosis bajas. El diseño puede entonces recalibrarse para proporcionar vías de transición de dosis con las que los médicos y el equipo del ensayo estén satisfechos. Yap et al. describen cómo utilizaron las vías de transición de dosis para diseñar el ensayo Viola. La figura 5 ilustra el proceso de diseño del ensayo en su totalidad. La estructura iterativa muestra las discusiones necesarias para decidir los diferentes aspectos del diseño, y cómo y cuándo deben evaluarse.
Finalización del diseño
Una vez acordado el diseño del ensayo, deben documentarse las simulaciones previas al mismo, detallando las especificaciones del montaje, qué diseños se compararon en qué escenarios y un resumen fácilmente interpretable de las principales características del diseño. Este informe puede incluirse en el apéndice del protocolo o en el plan de análisis estadístico, o puede ser un informe separado que se reconozca formalmente en el protocolo y en el plan de análisis estadístico y se guarde en el archivo maestro del ensayo. Proporcionamos una descripción general del CRM que puede utilizarse en los protocolos de los ensayos en el Archivo adicional 1: Apéndice C. Los destinatarios del informe de simulación son los equipos internos del proyecto y el comité de ética de la investigación. Para algunos ensayos de búsqueda de dosis, puede ser necesario presentar informes de simulación a los organismos reguladores.
Conducción del ensayo
Una vez que se ha confirmado el diseño del ensayo y éste ha comenzado, el nivel de dosis recomendado para el siguiente paciente se determina como sigue:
- i)
Obtener los datos disponibles de los pacientes que están actualmente en el ensayo;
- ii)
Actualizar las probabilidades estimadas de DLT a cada dosis utilizando el modelo;
- iii)
Escribir un breve informe detallando la recomendación de dosis del modelo, junto con las estimaciones de las probabilidades de DLT a todas las dosis y cualquier otra cantidad de interés; y
- iv)
Si es necesario, celebrar una reunión del comité de fijación de dosis (DSC), o del comité de revisión de la seguridad (SRC), para decidir formalmente si se utiliza la recomendación del modelo o se recomienda una dosis diferente (basada en datos adicionales de toxicidad no DLT). El DSC está formado por investigadores, clínicos y miembros del grupo de gestión del ensayo. Los miembros del comité asisten a reuniones de decisión de dosis en persona o por teleconferencia, y aconsejan cómo debe proceder el ensayo en función de los datos de seguridad acumulados durante el mismo. Las vías de transición de dosis pueden calcularse para una o más cohortes futuras para ayudar al DSC en sus recomendaciones.
Los resultados provisionales del ensayo deben comunicarse para ayudar al DSC en la toma de decisiones. Los resultados de interés se dividen en dos categorías: los datos observados del ensayo, como los grados y tipos de acontecimientos adversos experimentados por cada paciente y el número de acontecimientos adversos que se clasifican como DLT; y los resultados probabilísticos inferidos del modelo de dosis-toxicidad.
Contenido del informe
Los resultados de los datos observados del ensayo pueden presentarse en simples tablas de frecuencia. Una tabla de todos los acontecimientos adversos observados como filas, con los grados de toxicidad como columnas, debe estar poblada por el número de pacientes que experimentaron cada acontecimiento adverso de un grado particular. Por ejemplo, si se utiliza el sistema de clasificación de los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE), los grados bajos (por ejemplo, 1 y 2) pueden combinarse, al igual que los grados más altos (3 y 4) si, por ejemplo, cualquier evento adverso de grado 3 o superior se clasifica como DLT. Cualquier fatalidad observada, clasificada como evento adverso de grado 5, debe ser reportada por separado. Algunas publicaciones de ensayos dividen estos datos entre niveles de dosis, proporcionando un desglose más preciso de las dosis en las que se observaron acontecimientos adversos. En el caso de los resultados probabilísticos, se recomienda proporcionar la probabilidad estimada (media/mediana) de DLT por nivel de dosis con alguna medida de variación o intervalo de confianza/creíble, ya sea en una tabla o en un gráfico.
Software para la actualización de modelos y la elaboración de informes
Se han desarrollado varios paquetes de software para el diseño, la realización y el análisis de estudios de búsqueda de dosis utilizando diseños basados en reglas y el CRM (Tabla 2). Estos incluyen paquetes de software para programas estadísticos populares (por ejemplo, R y Stata), así como programas independientes con interfaces de usuario de apuntar y hacer clic, algunos de los cuales están disponibles gratuitamente en línea. Muchos de estos paquetes incluyen herramientas para generar esqueletos y etiquetas de dosis bajo diferentes modelos de dosis-toxicidad y para simular y realizar ensayos utilizando métodos basados en la verosimilitud y bayesianos. Los archivos de ayuda están disponibles para todos los programas, y la mayoría se proporcionan con ejemplos.