Concentrado de complejo de protrombina de cuatro factores para la reversión urgente de antagonistas de la vitamina K en pacientes con hemorragias importantes

PCC contiene las proteínas de la coagulación dependientes de la vitamina K en forma liofilizada y puede almacenarse a temperatura ambiente durante varios años. No se requiere descongelación ni adaptación del tipo de sangre, y tras la reconstitución con un pequeño volumen de agua estéril (20-40 mL), el PCC puede administrarse rápidamente sin riesgo de sobrecarga de líquidos. Las ventajas adicionales de la PCC sobre el plasma fresco congelado incluyen un riesgo insignificante de transmisión viral y de lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión.1 Las desventajas potenciales de la PCC son un mayor coste en comparación con el plasma fresco congelado y un pequeño riesgo de complicaciones tromboembólicas.2 Tanto el plasma como la PCC requieren la coadministración de vitamina K para la reversión sostenida de la warfarina porque la vida media del factor VII, un factor de coagulación clave dependiente de la vitamina K, es de sólo 6 a 8 horas, mientras que la warfarina tiene una vida media de varios días.

Las directrices actuales recomiendan la PCC de 4 factores para situaciones en las que se necesita una reversión rápida de la coagulopatía inducida por la AVK, como en los pacientes que requieren una cirugía urgente o en aquellos con una hemorragia potencialmente mortal.1,3-5 Si no se dispone de CCP de 4 factores, puede utilizarse CCP de 3 factores, y algunos médicos la complementan con plasma fresco congelado o pequeñas cantidades de factor VII activado recombinante (factor VIIa) como fuente de factor VII. Se prefiere la PCC no activada a la PCC activada, que contiene el factor VIIa, así como los factores II, IX y X, o el factor VIIa recombinante, porque es probable que haya un menor riesgo de eventos tromboembólicos con los productos no activados.6,7 Además, el factor VIIa recombinante sólo sustituye a 1 de las 4 proteínas procoagulantes dependientes de la vitamina K.

¿Cuál es la evidencia que apoya el uso de la PCC para revertir la coagulopatía inducida por los AVK? Dos pequeños ensayos controlados y aleatorizados, que incluyeron a <60 pacientes, sugirieron que la PCC revierte la coagulopatía inducida por la VKA más rápidamente que la vitamina K o el plasma fresco congelado, pero no tuvieron el poder suficiente para mostrar una mejora en los resultados clínicos.8,9 En consecuencia, hasta ahora, la mayor parte de las pruebas que apoyan el uso de la PCC para la reversión de la VKA provienen de estudios observacionales.2,10-En este número de Circulation, Sarode et al14 informan de los resultados de un ensayo de fase III, abierto, aleatorizado y controlado, de no inferioridad, que comparó la PCC de 4 factores con el plasma fresco congelado para la reversión urgente de la coagulopatía asociada a los AVK en 216 pacientes con hemorragia aguda. A pesar del modesto tamaño de la muestra y de que en el ensayo participaron 69 centros de Estados Unidos y Europa del Este, el estudio tardó >2 años en completarse.15 Todos los pacientes recibieron vitamina K intravenosa, y las dosis de PCC y el número de unidades de plasma que se infundieron se calcularon en función del peso corporal individual y de los valores de INR iniciales. Más del 60% de los pacientes presentaron una hemorragia gastrointestinal o en otros lugares no visibles, y >10% tuvieron una hemorragia intracraneal. Los resultados coprimarios fueron la eficacia de la respuesta hemostática durante el período de 24 horas desde el inicio del tratamiento del estudio y la proporción de pacientes que alcanzaron un valor de INR de ≤1,3 en los 30 minutos siguientes a la finalización de la infusión del estudio. Los resultados fueron adjudicados de forma independiente por un comité de expertos cegados a la asignación del tratamiento.

La duración media de la administración de PCC fue de 17 minutos en comparación con 148 minutos en los asignados a plasma fresco congelado, y los volúmenes de infusión correspondientes fueron de 99,4 y 813,5 mL, respectivamente. La proporción de pacientes que lograron una hemostasia efectiva en 24 horas fue similar en los dos grupos de tratamiento (72,4% frente a 65,4%; P=0,0045 de no inferioridad). La proporción de pacientes del grupo de PCC que alcanzaron un INR ≤1,3 en los 30 minutos siguientes al final de la infusión fue del 62,2%, lo que fue inferior al 93,0% observado en un estudio observacional anterior en el que se utilizó el mismo protocolo de PCC11 , pero aún así fue sustancialmente superior al 9,6% del grupo de plasma; una diferencia que siguió siendo evidente a las 24 horas. Entre el subgrupo de pacientes con hemorragias visibles o musculoesqueléticas, el 82,6% de los que recibieron PCC lograron una hemostasia efectiva a las 4 horas, en comparación con el 50,0% del grupo de plasma (P=0,02). Los perfiles de seguridad del CCP y del plasma fresco congelado fueron comparables, al igual que las tasas de eventos tromboembólicos (7,8% y 6,4%, respectivamente), el número medio de unidades de glóbulos rojos envasados transfundidos (1,4 y 1,2, respectivamente) y la duración media de la estancia hospitalaria. Los pacientes del grupo PCC tuvieron una tasa menor de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento que los que recibieron plasma (9,7% y 21,1%, respectivamente). Hubo 10 muertes en el grupo de PCC y 5 en el grupo al que se le administró plasma fresco congelado, pero sólo 1 muerte se consideró relacionada con el tratamiento.

¿Cuáles son las implicaciones del estudio de Sarode et al14 para la práctica clínica? En primer lugar, el hallazgo de una reversión más rápida del INR con una PCC de 4 factores que con plasma proporciona un apoyo adicional a la directriz que da preferencia a la PCC sobre el plasma fresco congelado para los pacientes que requieren una reversión urgente de la coagulopatía asociada a la VKA.1,3-5 Aunque la reversión más rápida de la anticoagulación lograda con un PCC de 4 factores no se tradujo en una hemostasia más eficaz a las 24 horas ni en una mejora general de los resultados clínicos, la mejora hemostática en el subgrupo de pacientes con hemorragias musculoesqueléticas o manifiestas y una menor incidencia de sobrecarga de líquidos respaldan esta conclusión. En línea con esta recomendación, la Agencia de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos autorizó Kcentra (CSL Behring), el PCC de 4 factores que se utilizó en el estudio de Sarode et al14 para la reversión urgente de la coagulopatía asociada a la warfarina en pacientes con hemorragia grave aguda.16

En segundo lugar, la tasa global del 7% al 8% de eventos tromboembólicos y la tasa del 3% al 4% de tromboembolismo relacionado con el tratamiento reportado en este estudio subrayan la importancia del uso apropiado de la CCP en pacientes con coagulopatía asociada a AVK. Aunque se carece de pruebas directas de que la PCC o el plasma fresco congelado provoquen trombosis, existen pruebas sustanciales de que la reversión del tratamiento antitrombótico en pacientes de riesgo se asocia a un aumento de los acontecimientos tromboembólicos. En consecuencia, parece prudente restringir el uso de PCC o plasma fresco congelado a los pacientes con hemorragias importantes o que pongan en peligro su vida o a los que requieran una intervención quirúrgica urgente.

¿Cuáles son las cuestiones no resueltas? En primer lugar, la dosis óptima de CCP para revertir la coagulopatía asociada a los AVK sigue siendo incierta.17 Aunque Sarode et al14 administraron CCP de 4 factores en dosis de 25 a 50 UI de factor IX por kilogramo de peso corporal, 30 minutos después de la infusión del fármaco, el 37,8% de los pacientes seguían teniendo valores de INR >1,3. No se sabe con certeza si dosis más altas de PCC habrían dado lugar a la corrección del INR en una mayor proporción de pacientes. Los resultados de 2 ensayos recientemente completados pero aún no publicados que comparan la PCC de 4 factores con el plasma para la reversión de la coagulopatía asociada a la VKA en pacientes que requieren cirugía urgente o procedimientos invasivos (Registro de Ensayos Clínicos NCT00618098 y NCT00803101) pueden ayudar a aclarar esta cuestión.

En segundo lugar, aún necesitamos saber si la PCC mejora los resultados clínicos en pacientes con coagulopatía asociada a la VKA que presentan una hemorragia grave. Los datos disponibles en la actualidad se limitan a estudios observacionales, que están sujetos a factores de confusión y no proporcionan pruebas fiables de eficacia o seguridad, y a pequeños ensayos aleatorios.

El estudio de Sarode et al14 tiene importantes implicaciones para la investigación futura. La introducción de varios anticoagulantes orales nuevos como alternativas a los AVK ha centrado la atención en la necesidad de contar con agentes de reversión eficaces para tratar a los pacientes con hemorragias importantes o que requieren una cirugía o intervención urgente. Se han desarrollado antídotos específicos tanto para el dabigatrán como para los inhibidores orales del factor Xa, pero aún no se ha demostrado su eficacia y seguridad.18,19 Los ensayos de agentes de reversión en pacientes con hemorragias graves son un reto porque puede ser difícil obtener el consentimiento en el tiempo requerido en dichos pacientes, un factor que probablemente contribuyó al lento reclutamiento en el estudio de Sarode et al.14 Lo ideal sería que los estudios con agentes de reversión no sólo determinaran si el tratamiento da lugar a una normalización más rápida de las pruebas de coagulación, sino que también evaluaran si esto, a su vez, mejora los resultados clínicos. Se necesitan grandes ensayos clínicos para demostrar las mejoras en los resultados clínicos. Todavía no hemos visto tales ensayos en pacientes con hemorragias asociadas a los AVK, y es aún menos probable que los veamos en pacientes que toman los nuevos anticoagulantes orales, porque estos agentes se asocian con menos hemorragias, particularmente intracraneales, que la warfarina.

En conclusión, el estudio de Sarode et al14 es el primer ensayo controlado, aleatorizado, cuidadosamente diseñado y realizado que demuestra que la PCC de 4 factores proporciona una normalización más rápida del INR que el plasma fresco congelado en pacientes tratados con warfarina que presentan una hemorragia aguda. Además, el estudio muestra una mejora de la hemostasia con PCC en un subconjunto de dichos pacientes. Estos resultados respaldan las directrices actuales que dan preferencia a la CCP de 4 factores sobre el plasma fresco congelado para el tratamiento de la coagulopatía asociada a los AVK en pacientes que presentan una hemorragia grave o potencialmente mortal. Este ensayo también proporciona un marco para la futura evaluación de los agentes de reversión en pacientes tratados con nuevos anticoagulantes orales.

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