Crecimiento en niños con mosaicismo 45,X/46,XY: Efecto del tratamiento con hormona del crecimiento en el crecimiento estatural

Abstract

El mosaicismo 45,X/46,XY es un raro trastorno del desarrollo sexual por cromosomas sexuales. La baja estatura es una característica principal de los niños con esta condición. Es probable que diferentes causas contribuyan a la alteración del crecimiento. Se ha administrado hormona del crecimiento (GH) para tratar la baja estatura en niños con mosaicismo 45,X/46,XY, pero se dispone de datos contradictorios. Aquí se revisan los patrones de crecimiento espontáneos, así como los estudios de seguimiento a corto y largo plazo durante el tratamiento con GH en estos pacientes. Los datos a corto y medio plazo mostraron una mejora del patrón de crecimiento en los niños tratados con GH, principalmente cuando la terapia hormonal se inició tempranamente, mientras que el seguimiento a largo plazo demostró alturas adultas similares en los pacientes tratados con GH y en los no tratados. Los factores biológicos individuales (por ejemplo, la diferente constitución cromosómica, el diferente mosaicismo entre varios tejidos, la alteración del estirón puberal), las dosis de GH no homogéneas y las diferentes edades al inicio de la terapia pueden contribuir a los resultados variables. Así pues, el tratamiento temprano con GH a dosis farmacológicas puede mejorar el patrón de crecimiento de los niños de baja estatura con mosaicismo 45,X/46,XY, pero los datos sobre la estatura adulta son decepcionantes. Para llegar a conclusiones definitivas sobre el tratamiento con GH en niños con mosaicismo 45,X/46,XY es necesario evaluar muestras de pacientes más grandes tratados con dosis homogéneas y estudios de seguimiento a largo plazo que evalúen la altura y la seguridad en la edad adulta.

© 2015 S. Karger AG, Basel

El término «trastornos del desarrollo sexual» (DSD) define un grupo de condiciones congénitas, en las que el desarrollo del sexo cromosómico, gonadal o anatómico es atípico . Entre los diversos trastornos del desarrollo sexual, se encuentran los trastornos del desarrollo sexual cromosómico, debidos a anomalías numéricas o estructurales de los cromosomas sexuales. El mosaicismo 45,X/46,XY es un DSD cromosómico sexual poco frecuente que se asocia con un amplio espectro de fenotipos clínicos que van desde la apariencia masculina normal hasta un fenotipo casi femenino, incluyendo bebés con ambigüedad genital manifiesta y estigmas del síndrome de Turner; esta última presentación también se define como disgenesia gonadal mixta (MGD) . El sexo de la cría puede ser masculino o femenino según el aspecto de los genitales al nacer , pero en los últimos años se ha documentado una preferencia por la asignación del sexo masculino en los bebés con genitales ambiguos . El porcentaje de células 45,X en la cresta urogenital, durante la ventana crítica de la acción de SRY , probablemente juega un papel principal en la determinación del sexo anormal y la diferenciación de las gónadas en esta condición. De hecho, los transcritos producidos por el gen SRY de la línea celular 46,XY normal podrían ser diluidos por la línea celular 45,X. Por lo tanto, los niveles variables por debajo del umbral crítico necesario para la formación de los testículos pueden determinar el variado espectro clínico de la MGD que suele caracterizarse por un testículo disgenético más una gónada de estría contralateral.

Aunque es probable que la baja estatura en los niños con mosaicismo 45,X/46,XY no se deba a la deficiencia de la hormona del crecimiento (GH), se utilizó el tratamiento con GH, mostrando cierto beneficio en el patrón de crecimiento en los estudios de seguimiento a corto plazo . Sin embargo, los resultados a largo plazo de este tratamiento parecen ser decepcionantes.

En este trabajo se revisa brevemente el patrón de crecimiento espontáneo de los niños con mosaicismo 45,X/46,XY y los efectos del tratamiento con GH.

Patrón de crecimiento espontáneo en varones con mosaicismo 45,X/46,XY

En algunos individuos, la alteración del crecimiento puede ser la única característica clínica de varones de fenotipo por lo demás normal , lo que sugiere que se debe asegurar el cariotipo a todos los varones con estatura baja inexplicable , como se recomienda en las niñas . Al menos 50 metafases deben ser evaluadas para excluir el mosaicismo de baja frecuencia en las células de sangre periférica.

Las alturas adultas individuales (AH) de los varones adultos no tratados con GH (n = 22) de los datos recientes de la literatura se muestran en la tabla 1 y se resumen en la figura 1. Mientras que algunos varones alcanzaron una altura adulta cercana o superior a la media normal y a su altura media parental (MPH), la mayoría tenía una estatura baja severa (tabla 1). De hecho, el AH medio de los adolescentes tardíos/hombres adultos jóvenes con mosaicismo 45,X/46,XY está más de 2,5 DE por debajo de la media normal (fig. 1). Además, la AH fue significativamente inferior a la MPH cuando se informó de este último parámetro (161,0 ± 9,9 y 178,2 ± 7,3 cm, respectivamente; n = 9, p = 0,007) (tabla 1). En el estudio de Martinerie et al. , la AH fue independiente de la ausencia o presencia de retraso del crecimiento intrauterino y de la pubertad espontánea o inducida. Así, la baja estatura adulta parece ser la consecuencia de un bajo crecimiento lineal durante los años prepuberales y de un estirón puberal muy afectado.

Es probable que exista un sesgo de constatación, ya que los niños con mosaicismo 45,X/46,XY, con genitales normalmente desarrollados y sin un patrón de crecimiento gravemente alterado no suelen ser diagnosticados. Además, se desconoce en gran medida el seguimiento a largo plazo de los bebés con fenotipo normal identificados por el diagnóstico prenatal.

Causas de la baja estatura en varones con mosaicismo 45,X/46,XY

La deficiencia de GH se ha notificado raramente en varones con mosaicismo 45,X/46,XY . Por lo tanto, es probable que la deficiencia clásica de GH no se produzca en este trastorno , como lo confirma la respuesta normal de GH a los estímulos provocadores . Aunque se han descrito valores de IGF1 adecuados para la edad ósea retrasada, en otros estudios se han documentado concentraciones de IGF1 bajas o ligeramente reducidas, lo que sugiere cierto grado de resistencia a la GH. Esta hipótesis parece estar apoyada por el hallazgo de que los niveles séricos de IGF1 se mantuvieron en el rango normal durante el tratamiento con GH a dosis farmacológicas.

Al igual que en las niñas con síndrome de Turner , la haploinsuficiencia del gen SHOX en la línea celular 45,X probablemente juega un papel en el deterioro del crecimiento y puede explicar la mejora del crecimiento observada durante la administración de GH . De hecho, tanto las niñas con síndrome de Turner como los niños con haploinsuficiencia de SHOX no cromosómica se benefician del tratamiento con GH . Sin embargo, los niños con mosaicismo 45,X/46,XY no tratados alcanzan una media de AH (tabla 1) superior a la de los pacientes con síndrome de Turner no tratados o tratados con GH , lo que sugiere que hay otros factores operativos.

La pérdida del cromosoma Y en la línea celular 45,X y la consiguiente pérdida de posibles genes de crecimiento del cromosoma Y podrían contribuir a la alteración del crecimiento . A este respecto, debe tenerse en cuenta que el cariotipo de las células de la sangre periférica no predice la constitución cromosómica de otros tejidos corporales (por ejemplo, la placa de crecimiento) , y las características fenotípicas son independientes del porcentaje de células 45,X en el cariotipo de los linfocitos .

La alteración del crecimiento prenatal es un factor reconocido que afecta al crecimiento lineal postnatal , pero no se han encontrado diferencias en los niños con mosaicismo 45,X/46,XY y retrasos de crecimiento intrauterino en comparación con los que tienen un patrón de crecimiento prenatal normal .

La alteración prepuberal (principalmente durante la llamada minipubertad) y puberal de la secreción de esteroides gonadales puede contribuir a la desaceleración del crecimiento en la infancia y a la alteración del estirón puberal , pero el tratamiento sustitutivo con andrógenos no mejoró el patrón de crecimiento .

Por último, algunos autores sugirieron que los niños con haploinsuficiencia de SHOX no Turner pueden tener una rápida progresión de la maduración ósea puberal debido a un efecto deletéreo de los esteroides gonadales, lo que conduce a la fusión prematura de la placa de crecimiento, al compromiso del crecimiento puberal y a la pérdida del potencial de altura . Sin embargo, esta fase de fracaso en el crecimiento no se ha confirmado; recientemente no se ha informado de ninguna diferencia en el progreso de las etapas puberales con respecto a la población de referencia, lo que sugiere que tanto el momento como el ritmo de la pubertad son normales en los niños con haploinsuficiencia de SHOX y una función gonadal adecuada . Por lo tanto, debe destacarse el efecto neto de la haploinsuficiencia de SHOX relacionada con el 45,X en la alteración del crecimiento puberal en varones con mosaicismo 45,X/46,XY.

En síntesis, las causas de la alteración del crecimiento en niños con mosaicismo 45,X/46,XY no se conocen completamente, pero es probable que diferentes factores actúen conjuntamente.

Efectos del tratamiento con GH en niños con mosaicismo 45,X/46,XY

La respuesta al tratamiento con GH en niños con mosaicismo 45,X/46,XY y baja estatura ha sido evaluada en un número limitado de estudios, con pocos pacientes o informes de casos individuales (tabla 2). A menudo el tratamiento se inició a una edad cronológica tardía, y algunos autores no proporcionaron datos sobre los resultados. Se utilizaron diferentes dosis de GH, desde las fisiológicas hasta las farmacológicas.

Entre los 6 varones descritos por Richter-Unruh et al. , 2 pacientes alcanzaron la cuasi-AH.

Un niño fue tratado durante ∼5 años, y su estatura aumentó de -2,68 DE al inicio de la terapia (edad de 10,5 años) a -1,34 DE a los 15,3 años. El otro niño fue tratado a la edad de 14,5 años durante 10,8 meses, y su estatura no mejoró (tabla 2). En ambos pacientes, la casi-AH estaba por debajo de su MPH (tabla 2) . Martinerie et al. describieron el resultado de la estatura de 13 niños tratados con GH durante un periodo medio de 6,5 años; no se encontraron diferencias significativas en la AH en comparación con la de un grupo no tratado (157,0 ± 2,3 vs. 156,6 ± 4,2 cm); sólo 5 pacientes fueron tratados tempranamente (entre 4 y 7 años de edad), y 4 niños de este subgrupo alcanzaron la AH . No se encontraron diferencias significativas entre los niños tratados precozmente y los tratados después de la edad cronológica de 10 años (n = 8) (157,0 ± 5,2 y 155,9 ± 6,5 cm, respectivamente), pero la GH se administró a dosis relativamente bajas (0,17-0,24 mg/kg/semana) en comparación con otros estudios , y la dosis de GH no se ajustó en función de los niveles de IGF1 . Entre los niños descritos por Tosson et al. , 3 pacientes tratados con GH alcanzaron la AH (tabla 2); permanecieron unos 17 cm por debajo de su MPH (164,2 vs. 180,9 cm). En este estudio, el tratamiento con GH se inició entre los 7,7 años y los 11,5 años, pero los períodos totales de terapia no estaban disponibles, y la dosis de GH se informó sólo para 1 niño (tabla 2) . La talla de los niños tratados fue similar a la de los 3 niños no tratados (159,1 ± 8,7 y 162,5 ± 3,8 cm, respectivamente) . Los datos publicados de los varones tratados con GH con mosaicismo 45,X/46,XY se resumen en la figura 1. La media de AH de los pacientes tratados con GH es más de 2 SD por debajo de la media normal y no es significativamente diferente a la de los sujetos no tratados (fig. 1).

Por lo tanto, algunos resultados a corto y medio plazo sugieren cierta eficacia del tratamiento con GH en la mejora del patrón de crecimiento en los varones con mosaicismo 45,X/46,XY, mientras que los datos en AH son decepcionantes hasta ahora.

Riesgo de cáncer gonadal y tratamiento con GH

En individuos con mosaicismo 45,X/46,XY, la presencia de una región específica en el cromosoma Y (locus de gonadoblastoma en el cromosoma Y) aumenta el riesgo de desarrollo de tumores gonadales de células germinales malignos (13% en el caso de subvirilización leve; 52% en el caso de fenotipo ambiguo manifiesto) en el entorno de las gónadas disgenéticas . Además, una reciente revisión sistemática demostró que la tasa de incidencia global estandarizada de cáncer aumentó significativamente en los sujetos tratados con GH (2,74; IC del 95%: 1,18-5,41), lo que suscita cierta preocupación sobre la seguridad a largo plazo del tratamiento con GH . Sin embargo, los autores concluyeron que varios factores de confusión y sesgos pueden afectar a su análisis , y no se ha encontrado por el momento un aumento del riesgo de cáncer testicular.

Desgraciadamente, falta una evaluación prospectiva del riesgo de cáncer testicular en varones tratados con GH con mosaicismo 45,X/46,XY, y cualquier conclusión sobre este aspecto debe ser cuidadosa en este momento. Parece aconsejable al menos una evaluación clínica y ecográfica periódica de las gónadas, si no se extirpan.

Mirando al futuro

Varios factores biológicos individuales (por ejemplo, constitución cromosómica anormal, mosaicismo diferente entre los distintos tejidos, bajo peso al nacer, crecimiento puberal alterado, sensibilidad variable a la GH, etc.) y cuestiones relacionadas con el tratamiento (por ejemplo, diferentes edades al inicio del tratamiento con GH, ausencia de dosis homogéneas de GH, dosis de GH no ajustadas a los niveles de IGF1) pueden explicar la baja estatura y los resultados variables del tratamiento con GH en el mosaicismo 45,X/46,XY. Los siguientes puntos deben tenerse en cuenta para mejorar el manejo del crecimiento de estos niños:

– Deben definirse mejor las causas de la alteración del crecimiento, ya que proporcionarán la base para un enfoque terapéutico más apropiado.

– Debe considerarse la realización de un cariotipo en todos los niños varones con estatura baja inexplicable para poder individualizar a los niños con este mosaicismo, pero sin características fenotípicas de MGD.

– El tratamiento con GH debe iniciarse tan pronto como sea posible después del diagnóstico si la baja estatura está presente, o tan pronto como la curva de crecimiento se desacelere con el fin de optimizar el patrón de crecimiento antes del inicio de la pubertad.

– Es probable que se necesiten dosis suprafisiológicas de GH, como en el síndrome de Turner y la haploinsuficiencia de SHOX , pero deben desarrollarse ensayos específicos que aborden la relación dosis/respuesta al crecimiento.

– Deben desarrollarse estrategias para optimizar el crecimiento durante el periodo puberal , ya que el retraso grave del crecimiento puberal parece contribuir en mayor medida a la baja estatura adulta, pero no se dispone de experiencias que aborden este punto.

– Deben realizarse estudios de vigilancia para definir mejor la seguridad del tratamiento con GH, principalmente en lo que respecta al riesgo de cáncer testicular.

Por último, debería evaluarse un mayor número de pacientes en ensayos prospectivos multicéntricos con un seguimiento prolongado hasta la consecución de la AH para llegar a criterios más claros sobre la(s) terapia(s) promotora(s) del crecimiento en este DSD y proporcionar mejores indicaciones para la práctica.

Agradecimientos

Este trabajo se ha desarrollado bajo los auspicios de la Sociedad Italiana de Investigación Pediátrica.

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