Abstract
Informamos del caso de una paciente de 45 años que desarrolló una diabetes fosfatada tras la administración de carboximaltosa férrica. Diez días después de la segunda dosis, se quejó de una intensa fatiga y el análisis de sangre mostró un nivel de fosfato en plasma de 0,93 mg/dL con una tasa de excreción de fosfato del 23%. Recibió un suplemento de fosfato que dio lugar a una mejora del aclaramiento de fosfato que persistió durante dos meses. Revisamos otros casos descritos en la literatura y queremos llamar la atención sobre este efecto secundario poco frecuente pero potencialmente mortal.
1. Introducción
El fosfato desempeña un papel clave en diversos procesos biológicos. En los últimos años, se han obtenido nuevos conocimientos sobre la regulación del metabolismo del fosfato, incluyendo una creciente evidencia que sugiere que otros factores además de la hormona paratiroidea (PTH) y la vitamina D están involucrados en el mantenimiento del equilibrio del fosfato. También se ha demostrado que una nueva clase de factores reguladores del fosfato, las llamadas «fosfatoninas», desempeñan un papel en las enfermedades que provocan pérdida de fosfato. Entre ellos, el Factor de Crecimiento de Fibroblastos 23 (FGF23) está implicado en varias enfermedades, como la raquitismo/osteomalacia hipofosfatémica autosómica dominante o la raquitismo/osteomalacia hipofosfatémica inducida por un tumor . La hipofosfatemia verdadera puede ser inducida por una disminución de la absorción intestinal neta, un aumento de la excreción urinaria de fosfato o un movimiento agudo de fosfato extracelular hacia las células. Entonces, la respuesta renal normal a la depleción de fosfato es aumentar la reabsorción de fosfato, lo que lleva a la virtual abolición de la excreción urinaria de fosfato. La mayor parte del fosfato filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal a través del cotransportador sodio-fosfato en la membrana luminal . En cuanto a la hipofosfatemia, la diabetes del fosfato se define por un aclaramiento de fosfato >15 mL/min con una tasa de reabsorción tubular proximal <85%. La fórmula utilizada para calcular la excreción fraccional de fosfato (FEPO4) es la misma que la utilizada para la excreción fraccional de sodio. La FEPO4 debe ser muy inferior al 5% (rango normal: 5-20%) si el riñón responde normalmente y el desgaste renal de fosfato no es la causa de la hipofosfatemia. Un nivel plasmático de fosfato <1 mg/dL puede ser fatal porque puede provocar una parada cardíaca y una hipofosfatemia grave puede provocar una encefalopatía metabólica y, por lo tanto, podría contribuir al desarrollo de una mielinolisis central y extrapontina . La anemia ferropénica afecta al 1-2% de los adultos, mientras que la carencia de hierro sin anemia es más frecuente y afecta hasta al 11% de las mujeres. En los adultos con anemia ferropénica, los síntomas de presentación suelen ser debilidad, dolor de cabeza, irritabilidad, fatiga e intolerancia al ejercicio. Aunque los síntomas de la deficiencia de hierro sin anemia siguen siendo desconcertantes, Vaucher et al. han demostrado que la administración de suplementos de hierro debe ser discutida en mujeres con fatiga inexplicable cuyos niveles de ferritina son inferiores a 50 μg/L . Además, en el estudio a corto plazo de Anker et al. realizado en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y deficiencia de hierro con o sin anemia, el tratamiento con carboximaltosa férrica (FCM) intravenosa ha demostrado mejorar los síntomas, la capacidad funcional y la calidad de vida . Así, el tratamiento con hierro, especialmente el preparado de FCM intravenoso, se utiliza cada vez más debido a su mayor eficacia y a la disminución de los efectos secundarios, que son principalmente gastrointestinales, en comparación con el tratamiento con hierro oral. En 2008, la FDA informó de que la hipofosfatemia era frecuente tras la administración de FCM, pero sólo se informó de un paciente con un nivel de fosfato <1 mg/dL. Describimos el caso de una paciente con hipofosfatemia profunda después de la administración de FCM.
2. Informe del caso
Una mujer africana de 45 años tenía deficiencia de hierro desde hacía 4 años causada por una menstruación abundante. Sus antecedentes médicos incluían una tuberculosis en 1985 y una lobectomía pulmonar por aspergiloma cinco años antes. Tenía 4 hijos sanos y no fumaba. La gastroscopia realizada inicialmente fue normal. Se quejaba de fatiga y dolor de cabeza. Tomó suplementos de hierro por vía oral, pero desarrolló efectos secundarios que llevaron a la interrupción del tratamiento. En 2011, recibió dos infusiones de hierro sacarosa (dosis total: 200 mg) sin ningún impacto en el nivel de fosfato (2,7 mg/dL después de la segunda infusión). En 2012, los hallazgos de laboratorio fueron un nivel de hemoglobina (Hb) de 9,9 gr/L, una ferritina sérica de 6 μg/L (rango normal: 13-150) y una saturación de hierro sérico de 6,7% (rango normal: 15-50). Recibió 3 infusiones adicionales de hierro sacarosa (dosis total: 300 mg) que redujeron ligeramente el nivel de fosfato (2,1 mg/dL) pero sin síntomas. En 2014, su Hb era de 9,8 gr/dL con una saturación de hierro sérico del 6% y una ferritina sérica de 13 μg/L, y el nivel de fosfato plasmático antes de la inyección de FCM era de 2,5 mg/dL con una FEPO4 del 11%. Esta elevación moderada del aclaramiento de fosfato se debía probablemente a la deficiencia de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D3) y al hiperparatiroidismo secundario (PTH: 147,2 ng/L, rango normal: 15-65; 25(OH)D3: 9 ng/mL, rango normal: >30). A continuación, recibió dos inyecciones de FCM (Injectafer, Vifor Pharma) (con un intervalo de una semana, dosis total: 1000 mg). Diez días después de la segunda infusión, se quejó de una intensa fatiga. Los análisis de sangre mostraron un nivel de fosfato de 0,93 mg/dL con FEPO4 al 23%, lo que confirmó el diagnóstico de diabetes fosfatídica. Recibió un suplemento de fosfato por vía oral que mejoró la fatiga y, al mes, el nivel de fosfato aumentó a 1,2 mg/dL con FEPO4 al 29%. Dos meses después de la primera administración, el nivel de fosfato volvió al valor normal de 2,34 mg/dL con FEPO4 al 13%. La tabla 1 resume la evolución de los resultados de laboratorio antes y después de la administración de FCM y la evolución de la excreción fraccional de fosfato a lo largo del tiempo se presenta en la figura 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
| PTH: Hormona paratiroidea; 25(OH)D3: 25-hidroxivitamina D3. | ||||||||||||||||||||||||||||||
3. Discusión
Los trastornos del fosfato son frecuentes en la clínica ambulatoria y en los departamentos hospitalarios. En el ámbito hospitalario, Halevy y Bulvik han demostrado que la hipofosfatemia grave (nivel de fosfato sérico inferior o igual a 0,48 mmol/L o 1,5 mg/dL) se desarrolló predominantemente en los cuidados postoperatorios, pero los medicamentos conocidos por precipitar la hipofosfatemia fueron un factor causal en la mayoría de los pacientes. En su estudio, la tasa de mortalidad fue del 30% en pacientes con una concentración de fosfato sérico inferior o igual a 0,32 mmol/L (o 1,0 mg/dL). La causa de la muerte y su asociación temporal con la concentración de fosfato más baja observada indican que la hipofosfatemia grave podría ser un factor que contribuyera a la mortalidad.
Algunos estudios de inyección intravenosa de FCM han informado de una disminución de los niveles de fosfato sérico. La hipofosfatemia inducida por la FCM fue generalmente asintomática y transitoria . Encontramos seis casos de hipofosfatemia profunda tras la inyección intravenosa de FCM en la literatura (Tabla 2) . Todas eran mujeres de entre 24 y 47 años. Dos pacientes habían recibido un trasplante de riñón, una tenía antecedentes de trastorno anoréxico/bulímico, otra tenía lupus eritematoso sistémico con síndrome antifosfolípido y otra se había sometido a un bypass gástrico en Y de Roux por laparoscopia dos años antes. El síntoma más frecuente fue la debilidad persistente en cuatro casos, que fue asintomática en tres. Las náuseas estaban presentes en un caso. La deficiencia de 25(OH)D3 con hiperparatiroidismo no siempre estaba presente. La fosfatemia tras la inyección osciló entre 0,5 mg/dL y 0,93 mg/dL y la FEPO4 entre 9 y 59%. La hipofosfatemia solía aparecer una semana después de la primera dosis de FCM. En un caso, el paciente desarrolló vértigo, diarrea y hormigueo en ambas manos. Como en nuestro caso, la resolución de la hipofosfatemia a menudo necesitó varias semanas a pesar de los suplementos de fosfato y fue difícil de conseguir. En un caso, la hipofosfatemia persistió durante varios meses a pesar de los suplementos. En un caso, debido a la persistencia de la anemia, se administró posteriormente una única infusión de hierro sacarosa (100 mg de Venofer, Vifor) que dio lugar a una profunda hipofosfatemia (1 mg/dL).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
La homeostasis del fosfato se mantiene a través del eje endocrino hueso-riñón que está regulado principalmente por la PTH, la vitamina D y el FGF23. Además, la PTH y el FGF23, dos hormonas fosfatúricas, también regulan la excreción renal de fosfato . En 4 casos, el hiperparatiroidismo estaba presente, pero parece poco probable que el grado de hipovitaminosis D con sólo una ligera regulación de la PTH pueda explicar la hipofosfatemia profunda por sí misma. Además, en nuestro caso, el nivel de PTH no cambió antes y después de la inyección de FCM. La hipofosforemia profunda apareció en un paciente con desnutrición, después del trasplante renal en dos pacientes que recibían tacrolimus y dos años después de un bypass gástrico en Y de Roux por laparoscopia en un caso. Sin embargo, como en nuestro caso, puede ocurrir sin desnutrición ni enfermedades renales. El predominio de las mujeres se debe probablemente a la etiología de la anemia, que a menudo se debe a una menstruación abundante. La dosis de FCM no parece estar correlacionada con la importancia de la hipofosfatemia.
Se ha propuesto que el FGF23 está implicado en la aparición de la hipofosfatemia tras la administración de hierro . El FGF23 es una fosfatonina secretada por los osteocitos y los osteoblastos que conduce a la pérdida de fosfato a través de la inhibición de los cotransportadores de fosfato dependientes de Na+ en los túbulos proximales renales. Wolf et al. han comprobado la asociación de la anemia por deficiencia de hierro con los niveles de FGF23 C-terminal (cFGF23) y FGF23 intacto (iFGF23) en 55 mujeres con antecedentes de hemorragia uterina intensa y han evaluado la respuesta biológica longitudinal a lo largo de 35 días a dosis equivalentes de hierro elemental intravenoso asignado al azar como FCM o dextrano de hierro. Demostraron que la deficiencia de hierro se asociaba a niveles de cFGF23 notablemente elevados, pero a niveles de iFGF23 normales al inicio. Tras la administración de hierro, los niveles de cFGF23 se redujeron en un 80% en ambos grupos (dextrano y carboximaltosa), mientras que el iFGF23 sólo aumentó en el grupo de FCM. La reducción del fosfato sérico se acompañó de un aumento de la excreción fraccional de fosfato, una disminución de los niveles de calcitriol y un aumento de los niveles de PTH. Los autores han sugerido que el hierro intravenoso podría reducir el FGF23 en los seres humanos mediante la reducción de la transcripción del FGF23 como en los ratones, mientras que las moléculas de carbohidratos en ciertas preparaciones de hierro podrían inhibir simultáneamente la degradación del FGF23 en los osteocitos, lo que llevaría a un aumento transitorio del FGF23 y a una reducción del fosfato sérico. Schouten et al. han demostrado que los niveles de fosfato se redujeron en 8 pacientes que recibieron administración intravenosa de hierro de 3,4 ± 0,6 mg/dL a 1,8 ± 0,6 mg/dL y que la tasa de reabsorción tubular se redujo del 90% ± 4,8% al 68% ± 13% después de una semana. Lo que es más interesante, también han demostrado que la 1,25(OH)D3 se inhibió rápida y drásticamente, mientras que el nivel de PTH aumentó significativamente en la tercera semana, así como el nivel de iFGF23 (de 43.5 pg/mL (38-49) a 177 pg/mL (199-260)) que se correlacionaba con el nivel de fosfato sérico.
En pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) sin diálisis, sin embargo, el cFGF23 disminuyó significativamente 3 semanas después de la inyección de FCM sin cambios en la 1,25(OH)D3. Así pues, parece que la presencia o ausencia de ERC podría dar lugar a diferencias interindividuales. Está en marcha un estudio que compara la aparición de hipofosfatemia en mujeres con deficiencia de hierro secundaria a una hemorragia uterina intensa tratadas con FCM intravenoso frente a dextrano de hierro, y el FCM podría tener una mayor eficacia en el metabolismo del fosfato. Sin embargo, también se ha descrito osteomalacia en pacientes tratados con óxido férrico sacado. No se ha identificado ningún caso de osteomalacia en la literatura utilizando dextrano de hierro y Sanai et al. han demostrado en un modelo animal que la reabsorción tubular de fósforo era mayor en los pacientes tratados con dextrano de hierro que en los tratados con óxido férrico sacarado y en los pacientes no tratados.
En conclusión, comunicamos el caso de una mujer con diabetes de fosfato reversible e hipofosfatemia profunda tras la administración de FCM. El control a largo plazo del nivel de fosfato es obligatorio durante el tratamiento con FCM y los médicos deben ser conscientes de este posible efecto secundario. Hemos revisado retrospectivamente todas las inyecciones de FCM administradas en nuestros hospitales durante 3 años. Entre los 50 pacientes que habían recibido FCM, tres habían desarrollado una hipofosfatemia profunda después de la inyección (<1 mg/dL). Cabe señalar que el nivel de fosfato sólo se había medido en el 50% de los pacientes después de la inyección. Cabe suponer que el FGF23 desempeña un papel y que la anemia por hierro, que aumenta el nivel de FGF23, podría ser otra explicación de este efecto secundario potencialmente letal. Se necesitan más estudios para evaluar el impacto de la inyección intravenosa de FCM en dosis altas sobre el metabolismo del fosfato y para equilibrar su relación beneficio/riesgo.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no hay ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este artículo.