Dosificación racional de la azatioprina y la 6-mercaptopurina | Gut

El metabolismo de la 6-mercaptopurina (6-MP) y la azatioprina (AZA) es complejo. La azatioprina es un profármaco que se convierte de forma no enzimática en 6-MP. A continuación, la 6-MP es inactivada por la tiopurina metiltransferasa (TPMT) a 6-metilmercaptopurina o por la xantina oxidasa a ácido 6-tiúrico, o bien es activada a través de una vía enzimática de varios pasos a los metabolitos putativamente activos, los 6 nucleótidos de tioguanina (6-TGN).1 La actividad enzimática de la TPMT está determinada genéticamente. Existe una distribución trimodal de la actividad de la TPMT en la población general: la actividad homocigótica baja se da con una frecuencia del 0,3%; la actividad heterocigótica o intermedia se da con una frecuencia del 11%; y la actividad homocigótica alta o normal se da con una frecuencia del 89%.2 Se han asociado al menos 10 variantes alélicas de la TPMT con una actividad enzimática reducida (*2, *3A, *3B, *3C, *3D, *4, *5, *6, *7, *10). Los pacientes con una actividad enzimática de TPMT baja o intermedia desvían el 6-MP del metabolito 6-metilmercaptopurina hacia el 6-TGN. Las concentraciones excesivas de 6-TGN se han asociado a la leucopenia. A continuación se revisa la aplicación práctica de estos descubrimientos de farmacología clínica y los resultados de los ensayos controlados aleatorios en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) que requieren tratamiento con AZA o 6-MP.

La primera pregunta que deben hacerse los clínicos es ¿qué fármaco utilizar? Prácticamente no hay información publicada sobre las propiedades inmunosupresoras relativas de AZA o 6-MP. La experiencia clínica sugiere que son equivalentes si las dosis se ajustan a las diferencias en el contenido de 6-MP. Aproximadamente el 88% de la AZA se convierte en 6-MP. La azatioprina tiene un 55% de 6-MP por peso molecular. Por lo tanto, un factor de conversión de 2,08 convertirá una dosis de 6-MP en AZA. Los médicos a menudo sobredosifican 6-MP o subdosifican AZA porque no tienen en cuenta esta conversión.

La segunda pregunta que deben hacerse los médicos es qué dosis de AZA o 6-MP utilizar. Los ensayos controlados han demostrado que las dosis de AZA de 2,0-3,0 mg/kg/día y las dosis de 6-MP de 1,5 mg/kg/día (equivalentes a una dosis de AZA de 3,0 mg/kg/día) son eficaces para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.3 En la práctica clínica, muchos clínicos comienzan el tratamiento con AZA 1 mg/kg/día o 6-MP 50 mg/día (menos de 1 mg/kg/día) por miedo a la toxicidad. Este enfoque no es racional y conduce a una subdosificación de los pacientes con tasas de respuesta subóptimas predecibles. Dos estudios han sugerido que la medición inicial de la actividad de la TPMT (fenotipo) o del genotipo podría utilizarse para «personalizar» la dosis del fármaco y reducir la frecuencia de la leucopenia. Un estudio determinó de forma prospectiva los genotipos de la TPMT en 67 pacientes consecutivos con enfermedades reumatológicas que iniciaban un tratamiento con AZA a una dosis de 2-3 mg/kg/día.4 Seis de los 67 pacientes (9%) eran heterocigotos para la actividad de la TPMT, de los cuales cinco interrumpieron el tratamiento en el plazo de un mes debido a la leucopenia (el sexto paciente no se adhirió al tratamiento). La mediana de la duración de la terapia fue de dos semanas (rango de 2 a 4 semanas) en el grupo con actividad TPMT heterocigota y de 39 semanas (6 a 180 semanas) en el grupo con actividad TPMT de tipo salvaje. En un segundo estudio, se evaluó el genotipo de la TPMT en 41 pacientes con enfermedad de Crohn que habían desarrollado una mielosupresión grave (recuento de glóbulos blancos <3000 o recuento de plaquetas <100 000) durante el tratamiento con AZA o 6-MP.5 Cuatro de los 41 pacientes (10%) tenían una actividad baja y siete de los 41 (17%) tenían una actividad intermedia. Se observó una leucopenia temprana en los sujetos con una actividad de TPMT baja o intermedia, mientras que se observó una actividad de TPMT normal en los pacientes con leucopenia tardía. Los resultados de estos estudios han llevado a recomendar que los pacientes con actividad normal de TPMT reciban dosis estándar de AZA o 6-MP y que a los pacientes con actividad enzimática intermedia de TPMT se les reduzca la dosis de AZA o 6-MP. Los pacientes con baja actividad de TPMT en general no deben ser tratados con AZA o 6-MP debido a una alta mortalidad por leucopenia y sepsis.

La tercera pregunta que los clínicos deben hacerse es ¿cuánto tiempo tardan en actuar la AZA y el 6-MP? Present y sus colegas informaron de que el tiempo medio de respuesta en pacientes con enfermedad de Crohn tratados con 6-MP fue de 3,1 meses.6 Sin embargo, la frecuencia de la evaluación clínica fue sólo cada 12 semanas, lo que sugiere que el tiempo de respuesta puede ser mucho antes. Los 6-TGN tienen una vida media de varios días o más. Las concentraciones en estado estable de los 6-TGNs se producen después de 2-4 semanas de dosificación oral con AZA 2,0 mg/kg/día.7 Un reciente ensayo controlado de AZA en la enfermedad de Crohn tratada con esteroides sugirió que el tiempo de respuesta era de 4-8 semanas.7

La cuarta cuestión que los clínicos deben plantearse es si realizar o no la monitorización terapéutica de las concentraciones de 6-TGNs en pacientes con EII tratados con AZA o 6-MP. Dos estudios han informado de que los pacientes con EII tratados con AZA o 6-MP que responden a la terapia tienen concentraciones medias más altas de 6-TGN que los pacientes que no responden a la terapia.89 El estudio más reciente, realizado en 93 pacientes con EII, informó de que la concentración media de 6-TGN en los eritrocitos de los pacientes que respondían era de 312 pmol/8×108 glóbulos rojos (RBC), en comparación con una concentración media de 199 en los pacientes que no respondían.9 El punto de ruptura entre los dos cuartiles inferiores y los dos cuartiles superiores de las concentraciones de 6-TGN era de 235 pmol/8×108 RBC. El 65% de los pacientes que respondieron tenían una concentración eritrocitaria de 6-TGN >235 en comparación con sólo el 27% de los pacientes que fracasaron en el tratamiento. Por lo tanto, los autores sugirieron que los médicos deberían ajustar las dosis de AZA o 6-MP para lograr concentraciones eritrocitarias de 6-TGN >235 pmol/8×108 glóbulos rojos. Estos resultados no han sido confirmados universalmente. Dos estudios recientes no mostraron ninguna relación entre la actividad de la enfermedad y las concentraciones de 6-TGN en sangre total en 170 adultos y 55 niños con EII tratados con AZA o 6-MP.1011 En otro estudio piloto reciente, la administración directa de tioguanina dio lugar a concentraciones eritrocitarias medias de 6-TGN de 1.045 pmol/8×108 glóbulos rojos sin alcanzar uniformemente la eficacia o la toxicidad, lo que sugiere que la relación entre las concentraciones de 6-TGN y tanto la eficacia como la toxicidad es indirecta.12 En el estudio realizado por Cuffari y sus colegas13 en este número deGut, a los pacientes con EII que no respondían y que fueron tratados con dosis muy bajas de AZA (1,1 (0,1) mg/kg), que no tenían leucopenia y que tenían concentraciones de 6-TGN «subterapéuticas», se les aumentó gradualmente la dosis de AZA hasta una media de 1,5 (0,1) mg/kg/día, con la consiguiente respuesta clínica y el aumento de las concentraciones de 6-TGN en muchos pacientes (véase la página 642). Es probable que el mismo resultado se podría haber conseguido simplemente administrando las dosis de AZA que han demostrado ser eficaces en la enfermedad de Crohn en ensayos controlados (2-3 mg/kg/día) desde el principio, sin monitorización del fármaco terapéutico. La utilidad de medir rutinariamente las concentraciones de 6-TGN en la práctica clínica sigue sin estar clara.

¿Cómo deben entonces los clínicos en ejercicio utilizar la evidencia disponible para tratar a los pacientes con AZA o 6-MP? Antes de iniciar el tratamiento con AZA o 6-MP, los pacientes deben someterse a una prueba rutinaria para determinar la actividad de la TPMT (fenotipo) o el genotipo. Los pacientes con una actividad normal de la TPMT o con el genotipo salvaje deben recibir las dosis de fármacos que han demostrado ser eficaces en ensayos clínicos controlados (AZA 2-3 mg/kg/día o 6-MP 1,5 mg/kg/día). Los pacientes con actividad intermedia de la TPMT o los genotipos heterocigotos deben recibir inicialmente una reducción empírica del 50% de la dosis del fármaco (AZA 1-1,5 mg/kg/día o 6-MP 0,75 mg/kg/día). Los pacientes con ausencia de actividad de la TPMT o los genotipos homocigóticos de baja actividad sólo deben ser tratados con gran precaución a dosis muy bajas (aproximadamente el 10% de la dosis estándar), y tal vez no lo hagan. Los médicos deben esperar que el efecto clínico de la AZA o la 6-MP se alcance en aproximadamente 1-2 meses. No es necesaria la monitorización terapéutica rutinaria de la 6-TGN en pacientes en tratamiento con AZA o 6-MP, pero puede considerarse en determinados casos: pacientes con sospecha de incumplimiento; pacientes que reciben alopurinol; pacientes con actividad TPMT intermedia o baja; y posiblemente pacientes que no responden a las dosis estándar del fármaco. Los clínicos menos experimentados que se sienten incómodos prescribiendo las dosis estándar completas de AZA o 6-MP que han demostrado ser eficaces en los ensayos clínicos pueden sentirse tranquilos por el hallazgo en el laboratorio de una concentración «subterapéutica» de 6 tioguanina y, posteriormente, estar convencidos de aumentar la dosis del fármaco, de forma similar a la experiencia comunicada por Cuffari et al.