Duplicación distal 7q11.23, un síndrome de microduplicación emergente: A Case Report and Further Characterisation

Abstract

El síndrome de duplicación del cromosoma 7q11.23 es un síndrome bien reconocido que implica la duplicación de los mismos genes localizados en la región crítica de Williams-Beuren. Sin embargo, en 2010 se informó de 4 pacientes con una microduplicación sólo en los genes HIP1 e YWHAG. Nos referimos a esto como una duplicación distal de 7q11.23 (dup7q11.23D). Aquí informamos del quinto paciente de novo con dup7q11.23D, cuyos síntomas podrían explicarse por la sobreexpresión de YWHAG, como se ha demostrado recientemente en ratones y pacientes obesos. Por último, serán necesarios más estudios para delinear este síndrome de microduplicación emergente.

© 2016 S. Karger AG, Basel

La región del cromosoma 7q11.23 es ampliamente reconocida porque contiene los genes críticos que conducen a los síndromes de microdeleción de Williams-Beuren (MIM 194050) y microduplicación (MIM 609757) . Está flanqueado por 3 grupos principales de repeticiones de bajo número de copias (LCR) denominados proximal (LCR-P), central (LCR-C) y distal (LCR-D), y abarca muchos genes altamente transcritos. De hecho, su densidad génica y su tasa de transcripción son significativamente mayores en comparación con otros segmentos del cromosoma 7 . Hasta la fecha, los genes situados entre el LCR-P y el LCR-C han sido marcados como causantes de estos dos trastornos, principalmente ELN, GTF2I y GTF2IRD1 . Posteriormente, en 2010, se identificó la deleción de la porción distal (entre LCR-C y LCR-D) como una entidad diferente, denominada deleción distal del cromosoma 7q11.23 (MIM 613729). Se sugirió que la haploinsuficiencia de los genes HIP e YWHAG era crítica para las manifestaciones de ese síndrome de microdeleción . Aunque Ramocki et al. también describieron 4 pacientes con una duplicación de HIP o HIP/YWHAG , que no comprendían los genes entre LCR-P y LCR-C, no había pruebas de la relevancia de la sobreexpresión de estos genes. Sin embargo, Cornell et al. han aportado recientemente pruebas sólidas de que la duplicación de YWHAG provoca un retraso en la migración neuronal en la corteza cerebral en desarrollo de los ratones, de forma similar a como lo hace el knockdown de YWHAG. Aquí, informamos del quinto paciente con una duplicación distal de 7q11.23 (dup7q11.23D) y mostramos las manifestaciones que podrían caracterizar este síndrome de microduplicación emergente.

Paciente y métodos

Informe clínico

Una paciente de 16 años fue remitida a nuestro centro desde una unidad de psiquiatría con sospecha de síndrome de Prader-Willi debido a la obesidad, el retraso intelectual leve, la agresividad, así como los trastornos de déficit de atención e hiperactividad, ansiedad y control impulsivo. Es la segunda hija de padres sanos no consanguíneos; su madre tiene un coeficiente intelectual inferior y un fenotipo físico normal. El hermano mayor fue diagnosticado de un trastorno bipolar; no quiso participar en este estudio y rechazó cualquier análisis genético. Nuestra paciente tenía una historia perinatal normal, pero posteriormente mostró un retraso en el desarrollo global, según informaron los padres. Las evaluaciones neurológicas revelaron un EEG y un TAC cerebral normales. Desde el año de edad, manifestó obesidad, hiperfagia y resistencia a la insulina, que se ha controlado con metformina. Actualmente, está siendo tratada con ansiolíticos y antipsicóticos, así como con estabilizadores del estado de ánimo. En la exploración física, su altura era de 165 cm (percentil 64) y su peso de 76,5 kg. Por lo tanto, su IMC estaba en el rango de obesidad con 28,1 (percentil 96). Presentaba leves dismorfismos faciales, como cara ancha, cejas rectas, ojos hundidos, punta nasal prominente y paladar alto, así como un leve soplo cardíaco sistólico (fig. 1A). La ecocardiografía no reveló anomalías en la estructura del corazón. No se disponía de los hitos del desarrollo de la niña, ni de las puntuaciones de CI de la familia, ni de las curvas de crecimiento y los niveles de insulina de la paciente.

Métodos

Se recogieron muestras de sangre (5 ml) en tubos de ácido etilendiaminotetraacético para la extracción de ADN y en tubos de heparina para el análisis cromosómico. El ADN se extrajo de la paciente y de sus padres utilizando el kit de purificación de ADN genómico Wizard, según los protocolos del fabricante (Promega, Madison, Wis., EE.UU.). Sólo la paciente fue sometida a un análisis cromosómico convencional y a estudios de metilación del SNRPN mediante un análisis de PCR sensible a la metilación (MS-PCR), mientras que la niña y sus padres fueron examinados mediante un microarray cromosómico y análisis MLPA. Los extendidos cromosómicos en metafase se obtuvieron de los linfocitos de la paciente mediante métodos convencionales, y los cromosomas con bandas GTG se analizaron a nivel de 550 bandas. Se llevó a cabo la MS-PCR, tal y como recomiendan Kubota et al. para estudiar la sospecha del síndrome de Prader-Willi. Posteriormente, se realizó un análisis de microarrays cromosómicos utilizando el Agilent 8x60K, plataforma de diseño ISCA (Agilent Technologies, Santa Clara, California, EE.UU.), y todos los procedimientos se llevaron a cabo según las instrucciones del fabricante. El análisis se realizó con el software Agilent CytoGenomics y su algoritmo ADM-2. Por último, realizamos un MLPA para confirmar los hallazgos con 250 ng de ADN genómico utilizando el probemix SALSA P029 del síndrome de Williams-Beuren (MRC-Holland, Amsterdam, Países Bajos), siguiendo las instrucciones del fabricante. Las sondas amplificadas se detectaron mediante un sistema capilar automatizado (ABI PRISM 310, Applied Biosystems, Tokio, Japón), y los resultados se analizaron con el software Coffalyser (MRC-Holland), que se estandarizaron con los controles normales. Los genes con ratios MLPA <0,7 se definieron como deleciones, los ratios ≥0,7 y ≤1,3 se consideraron normales, mientras que todos los ratios >1,3 se definieron como duplicaciones.

Resultados

Las evaluaciones iniciales mostraron tanto un cariotipo normal como un análisis MS-PCR del síndrome de Prader-Willi en la paciente. La técnica de microarrays cromosómicos reveló una duplicación de 1,7 Mb en la región 7q11.23 que no comprometía a la RNL, sino a una porción más distal (ratio log2 medio = 0,55; 74.481.481-76.214.077 pb; ensamblaje del genoma GRCh37/hg19; fig. 1B). Esta CNV está restringida por duplicaciones segmentarias de más del 98% de similitud, que abarcan más de 30 genes de la UCSC, incluyendo HIP1 e YWHAG (fig. 1C). Esta duplicación distal fue confirmada por MLPA para el síndrome de Williams-Beuren, que reveló una relación media >1,35 sólo para las 5 sondas localizadas en los genes POR y HSPB1 (fig. 1C). Ambos padres fueron examinados con ambas técnicas y obtuvieron resultados normales (datos no mostrados).

Discusión

Como se observa en la tabla 1, parece que la dup7q11.23D presenta un fenotipo predominantemente neuropsiquiátrico con algunas características dismórficas. Curiosamente, los 3 pacientes con una duplicación de YWHAG manifestaban un trastorno por déficit de atención e hiperactividad y agresividad, mientras que los 2 pacientes con afectación sólo de HIP1 presentaban anomalías del sistema nervioso central, incluida una neoplasia. La duplicación de YWHAG provoca un retraso en la migración de las neuronas piramidales a las capas externas de la corteza cerebral en diferentes etapas del desarrollo cerebral en ratones. Esto se explica por un déficit en la etapa de locomoción de la migración neuronal y no por una neurogénesis alterada, que podría reflejar cambios patológicos en la dinámica de los microtúbulos . Es importante destacar que esta aberración fue muy similar a la observada en los cerebros de ratones fetales cuando se eliminó el gen YWHAG, lo que refleja que una dosis correcta del producto proteico de este gen es necesaria para un desarrollo cerebral normal. Además, la obesidad observada en nuestra paciente también puede explicarse por la sobreexpresión de este gen, como demostraron Capobianco et al., ya que este gen también participa en el transporte celular de glucosa mediado por la insulina y en el metabolismo de los lípidos. En cuanto al HIP1, se ha demostrado que su proteína se sobreexpresa en los cánceres cerebrales, lo que podría aclarar por qué el paciente 2 desarrolló un schwannoma en la médula espinal. No obstante, no está claro cómo la duplicación de HIP1 puede contribuir al fenotipo neuropsiquiátrico, aunque la dosis de genes de esta parte de la región 7q11.23 puede ser significativamente importante para el desarrollo neuronal .

Aunque es prematuro comparar nuestro caso con el síndrome de duplicación de Williams-Beuren y considerando que todos los datos clínicos de nuestra paciente y de los pacientes reportados por Ramocki et al. no estaban disponibles y bien delineados, esta microduplicación puede implicar menos malformaciones congénitas y rasgos dismórficos en comparación con la duplicación de Williams-Beuren . Esto podría explicar por qué algunos pacientes con una duplicación de toda la región 7q11.23 (fig. 1C) no manifestaron un fenotipo más grave en comparación con aquellos pacientes con una duplicación más corta.

Por último, y al igual que en el caso de la deleción/duplicación de Williams-Beuren, la recombinación homóloga no alélica es el mecanismo más plausible que explica la aparición de la dup7q11.23D debido a la gran similitud de los LCR flanqueantes. Este mecanismo también puede explicar la inversión de esta región, que es un factor predisponente tanto del síndrome de Williams-Beuren como de la duplicación 7q11.23 . Aunque la madre deberá someterse en el futuro a la prueba de este reordenamiento y se desconoce el estado genético de su hijo, podríamos hipotetizar que la madre es portadora de esta inversión y que el hermano de la niña también heredó esta duplicación o una similar. Además, la madre no presenta rasgos faciales llamativos, lo que concuerda con el hecho de que la inversión 7q11.23 puede no implicar síntomas clínicos graves . Sin embargo, recientemente se ha demostrado que la alteración del «dominio de asociación topológica», es decir, regiones distantes y separadas del genoma que comparten los mismos potenciadores, promotores y maquinaria transcripcional por reordenamientos cromosómicos, puede causar una mala expresión génica y enfermedad . Por lo tanto, esta situación podría explicar la sospecha clínica de un menor coeficiente intelectual pero un fenotipo físico normal en la madre. Por último, animamos a otros clínicos a que informen de pacientes con amplificaciones similares con el fin de delinear y establecer pautas clínicas para el manejo de los cuidados a largo plazo.

Agradecimiento

Deseamos agradecer a la paciente y a su familia su colaboración.

Declaración de Ética

Los autores no tienen conflictos éticos que revelar.

Declaración de divulgación

Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.

Contactos del autor

Detalles del artículo/publicación

Copyright / Drug Dosage / Disclaimer

Copyright: Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicación puede ser traducida a otros idiomas, reproducida o utilizada en cualquier forma o por cualquier medio, electrónico o mecánico, incluyendo fotocopias, grabaciones, microcopias, o por cualquier sistema de almacenamiento y recuperación de información, sin el permiso por escrito del editor.
Dosificación de medicamentos: Los autores y el editor han hecho todo lo posible para garantizar que la selección y la dosificación de los fármacos expuestos en este texto estén de acuerdo con las recomendaciones y la práctica actuales en el momento de la publicación. Sin embargo, en vista de la investigación en curso, los cambios en las regulaciones gubernamentales y el flujo constante de información relacionada con la terapia de medicamentos y las reacciones a los medicamentos, se insta al lector a revisar el prospecto de cada medicamento para ver si hay cambios en las indicaciones y la dosificación y si hay advertencias y precauciones adicionales. Esto es especialmente importante cuando el agente recomendado es un fármaco nuevo y/o de uso poco frecuente.
Descargo de responsabilidad: Las afirmaciones, opiniones y datos contenidos en esta publicación son exclusivamente de los autores y colaboradores individuales y no de los editores y el/los editor/es. La aparición de anuncios y/o referencias a productos en la publicación no constituye una garantía, aval o aprobación de los productos o servicios anunciados ni de su eficacia, calidad o seguridad. El editor y el(los) redactor(es) declinan toda responsabilidad por cualquier daño a las personas o a la propiedad que resulte de cualquier idea, método, instrucción o producto al que se haga referencia en el contenido o en los anuncios.