Pacientes
Durante el intervalo del estudio se identificaron 110 pacientes con del(7q) aislado en la médula ósea; De ellos, 43 pacientes habían sido tratados previamente con terapias citotóxicas por neoplasias anteriores. Se excluyeron además cuatro pacientes debido a un diagnóstico no concluyente y a un período de seguimiento corto. El estudio incluyó a 39 pacientes, 20 hombres y 19 mujeres, con una edad media de 62 años (rango: 35-81 años). Las neoplasias primarias por las que habían sido tratados los pacientes incluían tumores sólidos (n=9), neoplasias linfoides (n=29), leucemia mieloide aguda (en remisión, n=3), y tres pacientes (casos 2, 9 y 12) tenían dos neoplasias (Tabla 1). Las terapias previas incluían quimioterapia sola (n=25), radioterapia sola (n=1) y quimioterapia más radioterapia (n=13). Diez pacientes también recibieron un trasplante de células madre tras las terapias citotóxicas (Tabla 1) (la información terapéutica detallada se encuentra en el Material Suplementario).
Hallazgos de médula ósea y sangre periférica
En el momento de la detección del(7q), se encontró que la médula ósea estaba implicada por la neoplasia primaria en seis pacientes; tres pacientes (casos 12, 20 y 39) tenían una afectación sustancial (40-90%) de la médula ósea por leucemia linfocítica crónica, mieloma de células plasmáticas o leucemia prolinfocítica de células T, respectivamente, y los otros tres pacientes (casos 2, 7 y 10) tenían una afectación mínima (5-10%) de la médula ósea por linfoma de células B de bajo grado, cáncer de tiroides o linfoma folicular, respectivamente (Tabla 1).
La evaluación morfológica se realizó sin conocimiento de los hallazgos citogenéticos. Doce pacientes (casos #1-12 en la Tabla 1) mostraron un aumento de blastos en la médula ósea y/o una marcada dispoiesis, cumpliendo los criterios de la OMS para las neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento, incluyendo los síndromes mielodisplásicos relacionados con el tratamiento (n=10, 4 con blastos del 7-12%), la leucemia mieloide aguda relacionada con el tratamiento (n=1, caso #9 blastos del 30%) y la leucemia mielomonocítica crónica relacionada con el tratamiento (n=1, caso #5, blastos del 10%). De los 27 pacientes restantes, los blastos no estaban aumentados y no se cumplían los criterios de neoplasias mieloides relacionadas con la terapia en la muestra de médula ósea de diagnóstico en el momento de la identificación del(7q). Este grupo incluía 10 pacientes (casos 13-15, 19-25) con displasia leve, 16 pacientes (casos 16-18, 26-38) que no tenían displasia y 1 paciente en el que la evaluación morfológica era difícil debido a la importante afectación por linfoma (caso 39) (Figura 1).
Características clínicas y patológicas (citopenia y displasia) y resultados de 39 pacientes con del(7q). CBC: recuento completo de células sanguíneas; Dx: diagnóstico; t-MN: neoplasias mieloides relacionadas con la terapia.
En el momento de la detección de del(7q), los 12 pacientes con neoplasias mieloides relacionadas con la terapia definidas por la OMS mostraron recuentos completos de células sanguíneas anormales consistentes con el diagnóstico de t-MN. De los 10 pacientes con dispoiesis leve, 7 (pacientes 15, 19-24) mostraban un grado variable de citopenia y 3 (pacientes 13, 14, 25) tenían recuentos completos de células sanguíneas normales. De los 16 pacientes que no mostraron evidencias de displasia, 6 (casos 16-18, 26-28) mostraron una citopenia leve y los otros 10 pacientes (casos 29-38) tenían recuentos celulares completos normales (Figura 1). El paciente 39 mostró una marcada leucocitosis en el entorno de la LLC-T activa.
Análisis citogenético convencional y de FISH
La información citogenética de referencia antes del inicio de la terapia citotóxica estaba disponible en 19 pacientes, 9 tenían un cariotipo diploide normal y 10 presentaban varias anomalías cromosómicas asociadas con su respectiva enfermedad primaria, incluyendo inv(16)(p13.1;q22) (casos 23 y 28), t(9;22)(q34;q11.2) (caso 34), t(1;19)(q23;p13.3) (caso 31), t(11;14)(q13;q32) (casos 11 y 24), +12 (caso 17), t(14;18)(q32;q21.3) (caso 22) y un cariotipo complejo en los casos 18 y 32. Ninguna de las pacientes presentaba del(7q) antes del inicio de las terapias citotóxicas. La mediana del intervalo desde el inicio de la terapia citotóxica hasta la detección de del(7q) fue de 48 meses (rango, 4-190 meses) (Tabla 1).
La mediana del porcentaje de metafases con del(7q) fue del 20% (rango, 10-100%). El del(7q) se presentó como un clon grande (≥40% de metafases) en 15 pacientes y como un clon pequeño (<40% de metafases) en 24 pacientes. Los 15 pacientes (casos 1-14, 16) con un clon grande fueron diagnosticados de neoplasias mieloides relacionadas con la terapia, bien en el momento de la detección del(7q) (n=12) o en el examen de seguimiento de la médula ósea (n=3). De los 24 pacientes con un clon del(7q) pequeño identificado, sólo 3 pacientes (casos 15, 17, 18) fueron diagnosticados finalmente con neoplasias mieloides relacionadas con la terapia durante el periodo de seguimiento.
Las deleciones en 7q incluían deleciones terminales (n=11) e intersticiales (n=28). Los puntos de rotura en los pacientes con deleciones terminales estaban en 7q22 (n=9), 7q11.2 (n=1) y 7q32 (n=1). En el caso de las deleciones intersticiales, los puntos de rotura comunes estaban en 7q22 en el sitio centromérico o en 7q32, 7q34 y 7q36 en el sitio telomérico. De las tres regiones suprimidas comunes en 7q, la región suprimida común 1 (7q22), la región suprimida común 2 (7q34) y la región suprimida común 3 (7q35-36), 18 pacientes tenían las tres regiones suprimidas comunes, 15 pacientes no implicaban la región suprimida común 3, 5 pacientes (casos 13-15, 23, 27) no implicaban las regiones suprimidas comunes 2 y 3; y 1 paciente (caso 39) no implicaba la región suprimida común 1 (Tabla 1).
Se realizó un análisis de FISH utilizando sondas D7S522/CEP7 en 21 pacientes. Un paciente (caso 15) mostró un resultado negativo (ya que la deleción no implicaba el locus D7S522) y 20 pacientes mostraron una deleción D7S522 (7q31) que implicaba el 5-97% de las interfases (Tabla 1). En general, el porcentaje de interfases que mostraban una deleción de D7S522 (7q31) mediante FISH interfásico era ligeramente inferior, pero se correlacionaba proporcionalmente con el porcentaje de metafases con del(7q) detectado mediante cariotipo convencional (r=0,946).
El análisis combinado morfológico-FISH se realizó en dos casos. El caso 9 (LLC/SLL primaria y MCL, seguida de leucemia mieloide aguda relacionada con la terapia) mostró del(7q) en mieloblastos, eritroblastos y granulocitos en maduración, pero no en linfocitos (Figuras 2a y b). El caso 29 (médula ósea negativa) mostró del(7q) en el 26% de las células hematopoyéticas (eritroblastos y células mieloides en maduración), pero no en los linfocitos (Figuras 2c y d).
Análisis morfológico-FISH combinado. (a, c) Tinción de Wright-Giemsa en un frotis de aspirado de médula ósea; (b, d) Análisis FISH utilizando sondas de doble color D7S522 (rojo)/CEP7 (verde). (a, b) Caso 9 con leucemia mieloide aguda relacionada con la terapia. El Del(7q) se presentó en blastos, eritrocitos y granulocitos en maduración, no en linfocitos (marcado con flecha). (c, d) Caso 29 con médula ósea negativa. Del(7q) se presentó en un granulocito y un eritroblasto (marcado con cabeza de flecha), no en linfocito (marcado con flecha).
Seguimiento y resultados
La mediana de seguimiento tras la detección de del(7q) fue de 21 meses (rango, 1-135 meses). Veintisiete pacientes tuvieron al menos un cariotipo de seguimiento (mediana 2, rango 1-10) después de la identificación inicial de del(7q). El del(7q) se detectó de forma persistente en 15 pacientes (incluidos 13 pacientes a los que finalmente se les diagnosticó una neoplasia mieloide relacionada con el tratamiento), y se volvió indetectable en 12 pacientes (11 a los que no se les diagnosticó una neoplasia mieloide relacionada con el tratamiento). Dos pacientes (casos 15 y 17) mostraron una evolución clonal con anomalías cromosómicas adicionales después de 8 y 22 meses respectivamente, y 2 pacientes (casos 18 y 36) tenían nuevos clones no relacionados que surgieron después de la desaparición de del(7q), concretamente el caso 18 mostró 45,XY,der(6;7)(p10;q10)/46,XY,add(11)(p15)/46,XY, y el caso 36 mostró 46,XY,del(11)(q22q23)/46,XY.
El paciente 19 experimentó anemia persistente y empeoramiento de la trombocitopenia durante el seguimiento, el diagnóstico de síndrome mielodisplásico fue altamente sospechoso aunque no se realizó una biopsia de médula ósea de seguimiento, y falleció a los 4 meses de la detección original de del(7q). Dos pacientes (casos 20 y 21) presentaron citopenias persistentes y displasia leve; no se pudo descartar un síndrome mielodisplásico de bajo grado, aunque el del(7q) desapareció en los análisis citogenéticos de seguimiento de 10 y 4 meses, respectivamente. Dos pacientes (casos 22 y 23) recibieron un trasplante alogénico de células madre (por la neoplasia primaria) a los 1 y 4 meses respectivamente, tras la detección de del(7q), y no se llegó a un diagnóstico definitivo. Dieciséis pacientes (casos 24-39), todos ellos con un clon del(7q) pequeño, no mostraron indicios de neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento (sin citopenia, displasia o aumento de blastos) al final del periodo de seguimiento (figura 1). La mediana de seguimiento fue de 38 meses (rango 1-117 meses) para los pacientes sin diagnóstico de neoplasias mieloides relacionadas con la terapia.
Además de los 12 pacientes a los que se les diagnosticó neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento al mismo tiempo que se detectó el del(7q), a otros 6 pacientes se les diagnosticó posteriormente neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento (cinco síndromes mielodisplásicos relacionados con el tratamiento, casos #13-17; una leucemia mielomonocítica crónica relacionada con el tratamiento, caso #18) en los análisis de seguimiento de la médula ósea con un intervalo medio de 7 meses (rango: 3-48 meses). Morfológicamente, cuando se detectó por primera vez el del(7q), tres de estos pacientes (casos 13-15) mostraban rasgos displásicos leves y tres no mostraban dispoiesis (casos 16-18) en su médula ósea. Cuando los pacientes desarrollaron una displasia manifiesta y un empeoramiento de la citopenia que condujo al diagnóstico de neoplasias mieloides relacionadas con la terapia, tres pacientes (casos 13, 14 y 16) mostraron un del(7q) aislado persistente, dos pacientes (casos 15 y 17) demostraron una evolución clonal y un paciente (caso 18) mostró nuevos clones anormales no relacionados (enumerados anteriormente).
De los 18 pacientes con un diagnóstico final de neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento, 7 pacientes con síndrome mielodisplásico relacionado con el tratamiento (casos 1-3, 6, 11, 14 y 16) progresaron a leucemia mieloide aguda después de una mediana de 10 meses (rango, 5-16 meses). Nueve pacientes (casos 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 16 y 18) fueron tratados con agentes hipometilantes; cinco pacientes fueron tratados con quimioterapia para la leucemia mieloide aguda (casos 1, 2, 3, 14 y 16); y seis pacientes (casos 1, 3, 9, 11, 14 y 18) también fueron sometidos a un trasplante alogénico de células madre. Siete pacientes (casos 6, 7, 10, 12, 13, 15 y 17) sólo recibieron tratamiento de apoyo (véase el material suplementario). En el momento del último seguimiento, 17/18 pacientes con neoplasias mieloides relacionadas con la terapia habían fallecido con una mediana de supervivencia de 12 meses tras el diagnóstico de las neoplasias mieloides relacionadas con la terapia, y sólo un paciente (caso 18) que recibió terapia con agentes hipometilantes seguida de trasplante de células madre estaba vivo en remisión completa.
Para los 21 pacientes a los que no se les diagnosticó neoplasias mieloides relacionadas con la terapia, 4 pacientes (casos 22, 23, 37 y 38) recibieron un trasplante alogénico de células madre para el cáncer primario y los otros 17 pacientes no recibieron ningún tratamiento adicional independientemente de la detección de del(7q). Siete pacientes (casos 25, 26, 29, 30, 32-34) no tenían indicación de neoplasias mieloides y no se realizó ninguna evaluación de seguimiento de la médula ósea; ocho pacientes (casos 20, 21, 24, 27, 28, 31, 35, 36) tenían del(7q) indetectable en la médula ósea de seguimiento y no tenían indicación de una neoplasia mieloide secundaria; se sospechó que el paciente 19 tenía un síndrome mielodisplásico relacionado con el tratamiento y falleció 4 meses después, pero no se realizó un seguimiento de la médula ósea; el paciente 39 tenía del(7q) detectado de forma intermitente en el 5-10% de las metafases, y no había indicación de una neoplasia mieloide. Al final del seguimiento, 6 pacientes murieron de su cáncer primario o de complicaciones, 13 estaban vivos sin evidencia de cáncer primario o de neoplasias mieloides relacionadas con la terapia, 1 estaba vivo con cáncer primario y 1 se perdió durante el seguimiento (Tabla 1).