Según el Liber Pontificalis, nació en Grecia y fue filósofo; sin embargo, este dato es incierto, y es discutido por los historiadores occidentales modernos argumentando que los autores del Liber Pontificalis lo confundieron con el del autor contemporáneo Xystus, que era un estudiante griego de pitagorismo.
Sixto II restableció las relaciones con las iglesias africanas y orientales que había roto su predecesor por la cuestión del bautismo herético planteada por la herejía novacianismo.
En las persecuciones bajo el emperador Valeriano en el año 258, numerosos obispos, sacerdotes y diáconos fueron condenados a muerte. El Papa Sixto II fue una de las primeras víctimas de esta persecución, siendo decapitado el 6 de agosto. Fue martirizado junto con seis diáconos -Januario, Vicencio, Magno, Estéfano, Felicissimus y Agapitus-. Lorenzo de Roma, su diácono más conocido, sufrió el martirio el 10 de agosto, cuatro días después que su obispo.
Sixtus es considerado por algunos como el autor del escrito pseudochipriano Ad Novatianum, aunque esta opinión no ha encontrado aceptación general. Otra composición escrita en Roma, entre el 253 y el 258, es generalmente aceptada como suya.