Entrada OMIM – % 100070 – ANEURISMO AORTICO, ABDOMINAL FAMILIAR, 1; AAA1

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El aneurisma aórtico abdominal es un trastorno multifactorial con múltiples factores de riesgo genéticos y ambientales. El trastorno puede ocurrir como parte de un síndrome hereditario o de forma aislada (resumen de Kuivaniemi et al., 2003).

Heterogeneidad genética del aneurisma de aorta abdominal

Los loci mapeados para el aneurisma de aorta abdominal incluyen AAA1 en el cromosoma 19q13; AAA2 (609782) en el cromosoma 4q31; AAA3 (611891) en el cromosoma 9p21; y AAA4 (614375) en el cromosoma 12q13.

Loosemore et al. (1988) describieron a 2 hermanos con aneurisma de aorta abdominal a las edades de 58 y 62 años, cuyo padre murió de ruptura de aneurisma de aorta abdominal a la edad de 72 años. Otros cuatro hermanos murieron de infarto de miocardio a las edades de 47 a 61 años. Loosemore et al. (1988) sugirieron que una deficiencia de colágeno de tipo III (véase 120180) podría ser la base de la formación del aneurisma. La proporción de colágeno de tipo III en las biopsias de piel del antebrazo se citó como un reflejo exacto de la proporción en la aorta y se dijo que era baja en los hermanos.

Ward (1992) buscó la asociación de las arterias periféricas dilatadas con la enfermedad aneurismática aórtica midiendo los diámetros de las arterias femoral común, poplítea, braquial, carótida común, carótida interna y carótida externa mediante un escáner dúplex de flujo de color en 30 sujetos de control y 36 pacientes con aneurisma aórtico emparejados por edad, sexo, hábitos de fumar e hipertensión. El diámetro medio de las arterias periféricas fue significativamente mayor en los pacientes con aneurismas aórticos que en los controles en todos los puntos de medición. La dilatación de las arterias periféricas se identificó en lugares que rara vez, o nunca, están implicados en la aterosclerosis. Ward (1992) concluyó que existe una diátesis dilatadora generalizada en la enfermedad aneurismática aórtica que puede no estar relacionada con la aterosclerosis.

En el estudio de Verloes et al. (1995), los casos familiares masculinos mostraron una edad de ruptura significativamente más temprana y una mayor tasa de ruptura en comparación con los casos esporádicos masculinos, así como una tendencia (p inferior a 0,05) hacia una edad de diagnóstico más temprana.

El AAA se da en aproximadamente el 1,5% de la población masculina mayor de 50 años. Varios estudios han indicado una mayor frecuencia entre los familiares de primer grado de pacientes con AAA. Los aneurismas de las arterias periféricas (femoral, poplítea e ilíaca aislada) son menos comunes que los aneurismas aórticos (Lawrence et al., 1995), y la arteriomegalia (enfermedad aneurismática difusa) es incluso menos común (Hollier et al., 1983). Los aneurismas periféricos y la arteriomegalia conllevan un alto riesgo de complicaciones como la rotura, la embolia o la trombosis.

Tilson y Seashore (1984) informaron de 50 familias en las que se había producido un aneurisma de aorta abdominal en 2 o más familiares de primer grado, principalmente varones. En 29 familias, estaban afectados múltiples hermanos (hasta 4); en 2 familias, estaban afectadas 3 generaciones; y en 15 familias, estaban afectadas personas de 2 generaciones. Se observaron tres pedigríes complejos: uno en el que estaban afectados ambos padres y 3 hijos; otro en el que estaban afectados un hombre y su tío paterno; y otro en el que estaban afectados un hombre, su padre y su tío abuelo materno. En las familias de «una generación», había 3 con sólo mujeres afectadas, incluyendo un conjunto de gemelos idénticos. Los autores concluyeron que si un solo gen es responsable, es probable que sea autosómico, pero que no se puede excluir un mecanismo multigénico.

Clifton (1977) informó de 3 hermanos afectados.

En Carolina del Norte, Johnson et al. (1985) encontraron que los varones blancos tienen una frecuencia de aneurisma aórtico abdominal aproximadamente 3 veces superior a la de los varones negros, las mujeres negras o las mujeres blancas; los 3 últimos grupos tenían frecuencias aproximadamente comparables. La frecuencia se determinó mediante una encuesta de autopsias y una encuesta de tomografías computarizadas abdominales en sujetos mayores de 50 años.

Johansen y Koepsell (1986) compararon los antecedentes familiares de 250 pacientes con aneurisma aórtico abdominal con los de 250 sujetos de control. Entre los sujetos de control, el 2,4% informó de un familiar de primer grado con un aneurisma, en comparación con el 19,2% de los pacientes con aneurisma de aorta abdominal. Esto representó un aumento estimado de 11,6 veces en el riesgo de aneurisma aórtico abdominal entre las personas con un familiar de primer grado afectado. Los autores sugirieron que el cribado no invasivo para detectar un aneurisma aórtico abdominal temprano puede estar justificado en los familiares de las personas afectadas.

Por cribado ecográfico, Collin et al. (1988) encontraron un aneurisma de aorta abdominal en el 5,4% de los hombres de 65 a 74 años, y en el 2,3% de los hombres de este grupo de edad el aneurisma tenía 4 cm o más de diámetro.

Borkett-Jones et al. (1988) elevaron a 4 el número de conjuntos de gemelos idénticos concordantes para el aneurisma aórtico abdominal. En un estudio prospectivo de 9 años de duración sobre 542 pacientes consecutivos operados de aneurisma de aorta abdominal, Darling et al. (1989) descubrieron que 82 (15,1%) tenían un pariente de primer grado con un aneurisma, en comparación con 9 (1,8%) del grupo de control de 500 pacientes de edad y sexo similares sin enfermedad aneurismática. Los pacientes con aneurisma de aorta abdominal familiar tenían más probabilidades de ser mujeres (35% frente al 14%), y los hombres con aneurisma de aorta abdominal familiar solían ser unos 5 años más jóvenes que las mujeres. No se encontraron diferencias significativas entre los pacientes con aneurismas de aorta abdominal familiares y no familiares en cuanto a la extensión anatómica, la multiplicidad, la enfermedad oclusiva asociada o el grupo sanguíneo. El riesgo de rotura estaba fuertemente correlacionado con la enfermedad familiar y la presencia de un miembro femenino con aneurisma (63% vs 37%). Darling et al. (1989) sugirieron el término «síndrome de la viuda negra» por la sombría importancia de la presencia de una mujer afectada en la familia.

Sobre la base de un estudio de familiares de primer grado de 91 probandos, Majumder et al. (1991) rechazaron el modelo no genético y concluyeron que el modelo genético más parsimonioso era que la susceptibilidad al aneurisma aórtico abdominal está determinada por un gen recesivo en un locus mayor autosómico diálico.

Fitzgerald et al. (1995) evaluaron la incidencia de aneurisma aórtico abdominal en los hermanos de 120 pacientes que se sabía que tenían AAA. Se encontró que el 12% de los hermanos tenían un aneurisma, incluyendo el 22% de los hermanos varones pero sólo el 3% de las mujeres. Los hermanos varones con hipertensión eran más propensos a tener AAA.

En el estudio de Verloes et al. (1995), el riesgo relativo para los hermanos varones de un paciente masculino fue de 18. El análisis de segregación con el modelo mixto dio un efecto de gen único con herencia dominante como la explicación más probable para la ocurrencia familiar. La frecuencia del alelo mórbido era de 1:250, y su penetrancia relacionada con la edad no era superior a 0,4.

Como parte de una revisión del aneurisma de aorta abdominal como proceso multifactorial, Henney (1993) revisó los estudios familiares y la genética molecular. En una revisión centrada en los aspectos quirúrgicos, Ernst (1993) comentó que «hay poco apoyo para la aterosclerosis como causa unitaria… varios factores parecen tener un papel importante, incluida la agrupación familiar…

A través de un cuestionario y de consultas telefónicas, Verloes et al. (1995) recopilaron datos familiares de 324 probandos con aneurisma aórtico abdominal y determinaron pedigríes multigeneracionales de 313 familias, incluidas 39 con múltiples pacientes afectados. Hubo 276 casos esporádicos (264 hombres; 12 mujeres); 81 casos pertenecían a pedigríes múltiples (76 hombres; 5 mujeres).

Baird et al. (1995) recogieron información de 126 probandos con aneurisma aórtico abdominal y 100 controles (pacientes de cirugía de cataratas) en relación con el AAA. De 427 hermanos de probandos, 19 (4,4%) tenían AAA probable o definitivo, en comparación con 5 (1,1%) de 451 hermanos de controles. Los riesgos acumulados de AAA a lo largo de la vida a la edad de 83 años fueron del 11,7% y del 7,5%, respectivamente. El riesgo de AAA comenzó a una edad más temprana y aumentó más rápidamente para los hermanos de los probandos que para los de los controles. La comparación del riesgo, basada en los resultados del cribado ecográfico de los 54 hermanos probandos geográficamente accesibles y los 100 controles, mostró un patrón similar. El AAA se encontró en la ecografía en 10 hermanos de los probandos, o el 19%, en comparación con el 8% de los controles.

Lawrence et al. (1998) construyeron pedigríes para familiares de primer grado de 140 pacientes que recibieron el diagnóstico de aneurisma arterial periférico, arteriomegalia o AAA desde 1988 hasta 1996 en Salt Lake City, Utah. Los pacientes con aneurisma arterial periférico (n = 40) tenían una tasa de incidencia familiar de aneurisma del 10% (4 de 40), los pacientes con AAA (n = 86) tenían una tasa de incidencia familiar del 22% (19 de 86) y los pacientes con arteriomegalia (n = 14) tenían una tasa de incidencia familiar del 36% (5 de 14). El AAA fue el aneurisma más diagnosticado entre los familiares de primer grado (86%; 24 de 28). La mayoría de los aneurismas (85%) se produjeron en hombres. Lawrence et al. (1998) sugirieron que los familiares de pacientes con AAA, aneurisma arterial periférico o arteriomegalia pueden ser cribados mediante una exploración física para detectar la enfermedad aneurismática periférica. El cribado mediante ecografía de la aorta debe limitarse a los familiares de primer grado de pacientes con aneurismas aórticos o arteriomegalia.

Rossaak et al. (2000) citaron una incidencia familiar del 11 al 20% para el AAA.

Kuivaniemi et al. (2003) identificaron 233 familias con al menos 2 individuos diagnosticados de aneurisma de aorta abdominal. Las familias procedían de 9 nacionalidades diferentes, pero todas eran blancas. Había 653 pacientes con aneurisma en estas familias, con una media de 2,8 casos por familia. La mayoría de las familias eran pequeñas, con sólo 2 individuos afectados. Sin embargo, había 6 familias con 6, 3 con 7 y 1 con 8 individuos afectados. La mayoría de los probandos (82%) y de los familiares afectados (77%) eran varones, y el parentesco más común con el probando era el de hermano. La mayoría de las familias (72%) parecían mostrar un patrón de herencia autosómico recesivo, mientras que en 58 familias (25%), los aneurismas de aorta abdominal se heredaban de forma autosómica dominante, y en 8 familias, la agregación familiar podía explicarse por una herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta. En las 66 familias en las que los aneurismas de aorta abdominal se heredaron de forma dominante, se identificaron 141 transmisiones de la enfermedad de una generación a otra, y las transmisiones de hombre a hombre, de hombre a mujer, de mujer a hombre y de mujer a mujer se produjeron en un 46%, 11%, 32% y 11%, respectivamente. Kuivaniemi et al. (2003) concluyeron que el aneurisma aórtico abdominal es un trastorno multifactorial con múltiples factores de riesgo genéticos y ambientales.

Newman et al. (1994) y otros han señalado un papel de las metaloproteinasas de la matriz (MMP) en el AAA terminal. La actividad de las MMP está estrechamente controlada por el equilibrio de sus activadores, como la plasmina, y sus inhibidores. Una mutación que reduce la transcripción del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI1; 173360) daría lugar a un aumento de la actividad del activador del plasminógeno tisular (PLAT; 173370). Esto, a su vez, aumentaría la conversión del plasminógeno inactivo (173350) en su forma activa, la plasmina, y aumentaría la activación zimógena de las MMP. Jean-Claude et al. (1994) observaron un aumento de los niveles de plasmina en los AAA.

Es posible que los aneurismas se desarrollen debido a alteraciones estructurales en las proteínas de la matriz extracelular (MEC) como la elastina (130160), los colágenos y los proteoglicanos. Sin embargo, se ha demostrado que tales alteraciones en el colágeno de tipo III (véase 120180) son causas poco frecuentes tanto de aneurismas de la aorta abdominal como de aneurismas intracraneales (véase 105800). Otra alternativa es que las enzimas que degradan las moléculas estructurales contribuyan a la formación del aneurisma. Las metaloproteinasas de la matriz (MMP) son enzimas que degradan el tejido conectivo y que podrían desempeñar un papel en las alteraciones estructurales de la pared arterial mediante la degradación de los colágenos y otras moléculas de la matriz extracelular. Las MMP3 (185250), MMP9 (120361) y PAI1 están presentes en niveles elevados en los aneurismas de la aorta abdominal (Yoon et al., 1999). Los promotores de estos genes contienen polimorfismos con alelos que muestran diferentes actividades transcripcionales in vitro.

Tromp et al. (2004) determinaron la expresión relativa de MMP13 (600108) en muestras de tejido aórtico de 36 pacientes sometidos a operaciones de reparación de aneurismas aórticos abdominales y de 20 muestras de autopsias no aneurismáticas. La MMP13 se expresaba en todas las partes de la aorta, y su expresión era elevada en el saco aneurismático. En otros estudios en los que se utilizó un anticuerpo específico para la MMP13, Tromp et al. (2004) demostraron que la proteína MMP13 estaba presente en la pared del aneurisma.

Yoshimura et al. (2005) observaron un alto nivel de JNK fosforilada (MAPK8; 601158) en el tejido del AAA humano. Mediante un análisis de microarrays de ADN de células musculares lisas vasculares de rata, demostraron que Jnk programa un patrón de expresión génica que potencia de forma cooperativa la degradación de la matriz extracelular, al tiempo que suprime las enzimas biosintéticas de la MEC, como Lox (153455) y Plod1 (153454). En las células humanas de monocitos-macrófagos y en el tejido del AAA, JNK desempeñó un papel en la secreción de MMP9. La inhibición selectiva de Jnk in vivo no sólo impidió el desarrollo del AAA, sino que también provocó la regresión del AAA establecido en 2 modelos de ratón. Yoshimura et al. (2005) concluyeron que JNK es una molécula de señalización proximal en la patogénesis del AAA que actúa promoviendo el metabolismo anormal de la MEC.

Hay sugerencias de varias fuentes de que el AAA y la aterosclerosis pueden ser enfermedades diferentes. En su población de AAA, Rossaak et al. (2000) encontraron una incidencia de diabetes mellitus del 6%. Sugirieron que esta incidencia relativamente baja en pacientes con AAA contrastaba con la de la enfermedad aterosclerótica y apoyaba la idea de que estos dos trastornos son realmente distintos. La aparente asociación de un polimorfismo del PAI1 (4G/5G; 173360.0002) con el AAA familiar (véase GENÉTICA MOLECULAR) fue otra observación que cuestionó la idea de que la aterosclerosis causa los AAA: mientras que la variante 4G del PAI1 muestra un papel protector en el AAA, es indeseable en el contexto de la enfermedad arterial coronaria y la aterosclerosis (Harris, 2001).

Shibamura et al. (2004) realizaron una exploración de todo el genoma del AAA utilizando un análisis de vinculación de pariente afectado (ARP) que incluía covariables para permitir la heterogeneidad genética. Encontraron una fuerte evidencia de vinculación (lod = 4,64) con una región cercana al marcador D19S433 en 51.88 cM en el cromosoma 19 con 36 familias (75 ARP) al incluir el sexo y el número de familiares de primer grado afectados del probando como covariables. A continuación, genotipificaron 83 familias adicionales para los mismos marcadores y tipificaron marcadores adicionales para todas las familias y obtuvieron una puntuación de lod de 4,75 con el sexo, el número de familiares de primer grado afectados y su interacción como covariables, cerca del marcador D19S416 (58,69 cM).

Pendiente de confirmación

Elmore et al. (2009) realizaron un estudio de asociación genómica en 123 casos de AAA y 112 controles emparejados por edad, sexo e historial de tabaquismo, e identificaron 4 SNPs asociados con el AAA en fuerte LD dentro de un bloque de haplotipos en el cromosoma 3p12.3. Uno de los SNPs de esta región, rs7635818, se genotipificó en 502 casos de AAA y 736 controles (p = 0,017) y en un conjunto de replicación de 448 casos y 410 controles (p = 0,013; p combinada = 0,0028 y OR combinada = 1,33); el análisis en el subconjunto de 391 casos y 241 controles con antecedentes de tabaquismo mostró una asociación aún más fuerte (p = 0,00041; OR, 1,80). Elmore et al. (2009) observaron que la región asociada al AAA está situada aproximadamente 200 kbp aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción del gen CNTN3 (601325).

Asociaciones pendientes de confirmación

Yoon et al. (1999) realizaron estudios de asociación utilizando polimorfismos en los genes MMP3 (185250), MMP9 (120361) y PAI1 (173360) y ADN aislado de 47 pacientes con AAA, 57 pacientes con aneurisma intracraneal (AI) y 174 controles, todos ellos de Finlandia. La frecuencia del alelo 5A de la MMP3 (185250,0001) fue algo mayor en el grupo de AAA que en el de control (p corregida = 0,0609), mientras que las frecuencias de los alelos de la MMP3 en el grupo de IA no difirieron de las de los controles. Estos resultados sugieren que el alelo 5A de la MMP3, más activo desde el punto de vista transcripcional, podría ser un factor de riesgo genético para el AAA entre los finlandeses. Los resultados coincidían con estudios anteriores que demostraban niveles más altos de expresión de MMP3 en el AAA que en los tejidos de control. Yoon et al. (1999) descubrieron que los genotipos PAI1 y MMP9, incluido el polimorfismo PAI1 4G/5G (173360.0002), no se asociaban con los aneurismas.

Al observar que la variante 5G del polimorfismo 4G/5G de PAI1 se asocia con una menor inhibición de los activadores del plasminógeno y, en consecuencia, una mayor conversión de plasminógeno en plasmina y una mayor activación de las MMP, Rossaak et al. (2000) estudiaron las proporciones de los genotipos 4G:5G en 190 pacientes con AAA, incluidos 39 pacientes con fuertes antecedentes familiares, y 163 controles, y descubrieron que el 26% de los pacientes con AAA familiar eran homocigotos 5G en comparación con el 13% de la población de control. La frecuencia del alelo 4G fue de 0,47 en los AAA familiares, en comparación con 0,62 en los pacientes no familiares (p = 0,02) y 0,61 en la población de control (p = 0,03).

Histológicamente, los AAA se caracterizan por signos de inflamación crónica, remodelación destructiva de la matriz extracelular y agotamiento de las células musculares lisas vasculares (Steinmetz et al., 2003). Ogata et al. (2005) plantearon la hipótesis de que los genes implicados en estos acontecimientos podrían albergar cambios y hacer a los individuos más susceptibles a los aneurismas. Analizaron a 387 individuos caucásicos con AAA y a 425 controles en busca de 14 polimorfismos en 13 genes candidatos, y encontraron una asociación significativa entre la variación en el gen TIMP1 (305370) y el AAA en varones sin antecedentes familiares (p = 0,0047 para nt+434 y p = 0,015 para rs2070584).

Baas et al. (2010) realizaron un estudio de asociación de SNPs en los genes del receptor TGF-beta TGFBR1 (190181) y TGFBR2 (190182) y AAA en una población holandesa. En el análisis de la fase 1 de 376 casos y 648 controles, 3 de los 4 SNP de TGFBR1 y 9 de los 28 SNP de TGFBR2 tuvieron un valor p inferior a 0,07. El genotipado de estos SNPs en una cohorte independiente de 360 casos y 376 controles en el estadio 2 confirmó la asociación (p inferior a 0,05) para el mismo alelo de 1 SNP en TGFBR1 y 2 SNPs en TGFBR2. El análisis conjunto de los 736 casos y los 1.024 controles mostró asociaciones estadísticamente significativas de estos SNPs, que se mantuvieron después de la corrección adecuada para las pruebas múltiples (TGFBR1 rs1626340, OR = 1,32, IC 95% 1,11-1,56, p = 0,001; TGFBR2 rs1036095, OR = 1,32, IC 95% 1,12-1,54, p = 0,001; rs4522809, OR = 1,28, IC 95% 1,12-1,46, p = 0,0004). Baas et al. (2010) concluyeron que la variación genética en TGFBR1 y TGFBR2 se asocia con el AAA en la población holandesa.