Entrada OMIM – # 608363 – SÍNDROME DE DUPLICACIÓN DEL CROMOSOMA 22q11.2

TEXTO

Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada debido a la evidencia de que el fenotipo resulta de una microduplicación del cromosoma 22q11.2 que implica a múltiples genes.

La duplicación implica la misma región que la eliminada en el síndrome de DiGeorge (DGS; 188400) y el síndrome velocardiofacial (VCFS; 192430).

Edelmann et al. (1999) describieron a una niña de 4 años con retraso en el crecimiento, hipotonía marcada, apnea del sueño y episodios similares a las convulsiones en la infancia, que más tarde mostró un retraso en el desarrollo motor grueso con escasa motricidad fina, insuficiencia velofaríngea y un retraso significativo en las habilidades lingüísticas. Sus rasgos faciales eran ligeramente dismórficos, con una cara estrecha y fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo. La audición y la visión eran normales, y no había anomalías cardíacas detectables. El análisis FISH identificó una duplicación intersticial parcial del cromosoma 22q11, y el análisis de haplotipos reveló que la madre y la abuela no afectadas, que tenían antecedentes de fosas auriculares preauriculares, también eran portadoras de la duplicación. La duplicación correspondía a la misma región de 3 Mb que se elimina en los pacientes con el síndrome DiGeorge/velocardiofacial. Edelmann et al. (1999) afirmaron que éste era el primer informe de una duplicación intersticial de la región de 3-Mb en 22q11, excluyendo otras partes del cromosoma 22.

En el estudio de Ensenauer et al. (2003), los fenotipos de los pacientes variaban de leves a graves, compartiendo una tendencia a la insuficiencia velofaríngea con la DGS/VCFS pero teniendo también otras características distintivas. Aunque esta serie de pacientes se determinó por algunas características que se solapaban con los síndromes DG/VCF, Ensenauer et al. (2003) consideraron la microduplicación de 22q11.2 como un nuevo síndrome. Los pacientes habían sido remitidos en primera instancia para el sondeo del gen TUPLE1 (600237), que en ningún caso se encontró suprimido.

Las características faciales distintivas observadas en más de la mitad de los pacientes estudiados por Ensenauer et al. (2003) eran la colocación superior de las cejas y los ojos muy separados con fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo. En la serie se incluyeron dos hermanas afectadas; ambas tenían problemas de aprendizaje, mientras que una tenía paladar hendido y la otra un crecimiento deficiente. La madre afectada también tenía problemas de aprendizaje. Tenía una anomalía renal que requirió cirugía en la infancia.

Yobb et al. (2005) demostraron que el fenotipo de los pacientes con microduplicaciones del 22q11.2 es extremadamente diverso, y va desde la normalidad hasta las anomalías de comportamiento y los defectos múltiples, sólo algunos de los cuales recuerdan al síndrome de deleción del 22q11.2. Esta diversidad dificulta la determinación de los casos e indica la necesidad de un método de cribado rápido. Yobb et al. (2005) demostraron la utilidad de 4 métodos de cribado diferentes. También informaron del primer paciente con una triplicación 22q11.2 y demostraron que la madre del paciente era portadora de una microduplicación 22q11.2. Yobb et al. (2005) recomendaron encarecidamente que se hicieran pruebas a los familiares de pacientes con microduplicaciones 22q11.2, ya que encontraron varios padres fenotípicamente normales que eran portadores de la anomalía cromosómica.

De La Rochebrochard et al. (2006) informaron de un feto femenino de 22 semanas con defectos cardíacos complejos no conotruncales letales, que incluían aurícula única, ventrículo izquierdo pequeño, ventrículo derecho grande, ventrículo derecho de doble salida con transposición de las grandes arterias, vena cava superior izquierda persistente y retorno venoso pulmonar anómalo total. Otras características incluían situs inversus totalis abdominal con situs cardíaco normal, y heterotaxia torácica con predominio derecho y pulmones bilaterales trilobulados. También tenía rasgos dismórficos faciales. Los análisis de FISH y PCR identificaron una duplicación de 3-Mb de 22q11.2 heredada del padre, que no estaba clínicamente afectado pero tenía un coeficiente intelectual ligeramente disminuido. Se descubrió que un feto de un embarazo posterior también era portador de la duplicación, pero no se detectaron anomalías en la ecografía prenatal ni en el nacimiento. De La Rochebrochard et al. (2006) destacaron la variabilidad fenotípica de la duplicación en esta familia.

Courtens et al. (2008) informaron de 2 familias no relacionadas con la microduplicación 22q11.2. En 1 familia, el probando tenía retraso psicomotor, problemas de comportamiento, aumento de altura y peso, y rasgos dismórficos leves. Su hermano y su padre, que también tenían la microduplicación, presentaban un fenotipo similar. Por el contrario, dos portadores de una segunda familia eran completamente normales con un intelecto elevado, mientras que el probando tenía leves dificultades de aprendizaje y un leve dismorfismo facial. Courtens et al. (2008) señalaron que la delimitación de un «síndrome» de microduplicación 22q11.2 puede deberse a un sesgo de constatación cuando se buscan microdeleciones de esta región, y sugirieron que la microduplicación 22q11.2 podría ser un polimorfismo no patogénico o un síndrome con penetrancia reducida.

Yu et al. (2008) estudiaron 2 familias con microduplicaciones en 22q11.2. La primera familia tenía 8 individuos a lo largo de 3 generaciones que portaban una duplicación de 3 Mb y mostraban una variación fenotípica intrafamiliar que incluía defecto cardíaco, hendidura submucosa, discapacidad intelectual, retraso en el habla, problemas de comportamiento y braquidactilia. En la segunda familia, se detectó una duplicación de 1,5 Mb en un neonato y su madre normal. El neonato presentaba laringomalacia y estridor, y la ecografía craneal mostraba pequeños quistes subependimarios bilaterales; no había defecto cardíaco ni paladar hendido y la radiografía de tórax y la ecografía renal eran normales. La revisión a los 2 meses de edad mostró un crecimiento y desarrollo normales.

Wentzel et al. (2008) informaron de 2 familias no relacionadas que segregaban la duplicación del cromosoma 22q11.2. En 1 familia, el probando de 3 años de edad mostró un desarrollo psicomotor retrasado con una pobre adquisición del habla. Los rasgos dismórficos incluían labios carnosos, pliegues epicánticos, puente nasal plano, prognatismo, hélices auriculares gruesas, paladar alto e hipotonía muscular. El análisis de CGH y de amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple (MLPA) identificó una duplicación de 2,09 a 3,06 Mb en el cromosoma 22q11.21, que también se detectó en la madre, la abuela materna y el tío materno. Los familiares del probando no estaban afectados, excepto por posibles manifestaciones muy leves en la madre, que tenía habla nasal y dislexia. El probando de la segunda familia, de 3 años de edad, presentaba un retraso mental con un desarrollo del lenguaje tardío. Los rasgos dismórficos incluían microcefalia, cabeza cuadrada con frente grande y prominente, ligero hipertelorismo, ptosis, pliegues epicánticos y nariz plana. También tenía un paladar de arco alto, orejas de implantación baja con hélices gruesas, expresiones faciales desviadas, hipotonía muscular y habla nasal. El análisis de MPLA mostró la misma duplicación 22q11.21 observada en la primera familia. La duplicación también se encontró en el padre de la paciente, que presentaba un retraso mental/deficiencias de aprendizaje en el límite, y en un hermano menor que nació prematuramente y murió de una hemorragia gastrointestinal a las 30 semanas de edad. Ninguno de los dos probandos tenía malformaciones cardíacas. Wentzel et al. (2008) destacaron la variabilidad fenotípica intrafamiliar del síndrome de duplicación 22q11.2.

Wentzel et al. (2008) revisaron las características clínicas de 36 casos publicados del síndrome de duplicación 22q11.2. Las características más frecuentemente reportadas fueron retraso mental/dificultades de aprendizaje, déficits en el rendimiento de la memoria, la organización perceptiva y la comprensión verbal, TDAH y alteraciones del habla (97%). Otras características fueron el retraso en el desarrollo psicomotor (67%), el retraso en el crecimiento (63%) y la hipotonía muscular (43%). Los rasgos dismórficos más comunes eran hipertelorismo (70%), nariz ancha y plana (53%), micrognatia (52%), insuficiencia velofaríngea (48%), orejas displásicas (45%), pliegues epicánticos (42%) y fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo (41%). También se han descrito malformaciones cardíacas congénitas, deficiencias visuales y auditivas, convulsiones, microcefalia, ptosis y anomalías urogenitales. Sin embargo, en general, el fenotipo del síndrome de duplicación 22q11.2 varía desde la ausencia de anomalías o problemas de aprendizaje leves hasta el retraso mental grave con múltiples malformaciones congénitas. Wentzel et al. (2008) señalaron que, aunque es posible realizar pruebas prenatales, es imposible predecir el resultado fenotípico de una duplicación 22q11.2.

El síndrome de DiGeorge/velocardiofacial es un trastorno común resultante de la microdeleción en la banda 22q11.2 que resulta de la mala alineación de las repeticiones de baja copia (LCR). Aunque se espera que tanto la deleción como la duplicación ocurran en igual proporción como eventos recíprocos causados por reordenamientos mediados por LCR, se han identificado muy pocas microduplicaciones. Ensenauer et al. (2003) identificaron 13 casos de microduplicación de 22q11.2, principalmente mediante FISH interfásico, de entre 653 pacientes remitidos para su análisis. El tamaño de las duplicaciones, determinado por sondas FISH de cromosomas artificiales bacterianos (BAC) y cromosomas artificiales P1 (PAC), oscila entre 3,4 Mb y 6 Mb, y los puntos de intercambio parecen implicar un LCR. Los análisis moleculares basados en 15 repeticiones cortas en tándem confirmaron el tamaño de las duplicaciones e indicaron que al menos 1 de los 15 loci estaba triplicado.

Cotter et al. (2005) examinaron a 372 pacientes remitidos para pruebas de DGS/VCFS e identificaron a 30 pacientes con deleción 22q11.2. No se identificó ningún paciente con la microduplicación 22q11.2 mediante FISH interfásico. Sugirieron que el cribado de una población de pacientes más diversa, así como de individuos normales, caracterizaría mejor la frecuencia y el fenotipo del síndrome de microduplicación 22q11.2.

Brunet et al. (2006) estudiaron a 295 pacientes con manifestaciones muy variables asociadas a DGS/VCFS e identificaron a 12 pacientes portadores de una deleción 22q11.2, pero no se identificaron pacientes con microduplicación 22q11.2. Los autores sugirieron que se trata de un evento poco frecuente en pacientes con características de DGS/VCFS.

Para investigar las grandes variantes del número de copias (VNC) que segregan en frecuencias raras (0,1 a 1,0%) en la población general como loci candidatos a enfermedades neurológicas, Itsara et al. (2009) compararon las grandes VNC encontradas en su estudio de 2.500 individuos con los datos publicados de individuos afectados en 9 estudios genómicos de esquizofrenia, autismo y retraso mental. Encontraron pruebas que apoyan la asociación de la duplicación en el cromosoma 22q11.2 con el autismo y la esquizofrenia (CNV P = 0,330). Identificaron 31 duplicaciones en esta región; 9 de ellas estaban asociadas a la enfermedad. Se obtuvieron pruebas mucho más sólidas de la asociación de la deleción en esta región con los trastornos neurológicos (véase 600850).

Sahoo et al. (2011) analizaron a 38.779 individuos remitidos al laboratorio de diagnóstico para la realización de pruebas de microarrays en busca de la presencia de variantes en el número de copias que abarcan 20 loci putativos de susceptibilidad a la esquizofrenia. También analizaron las indicaciones para el estudio de individuos con variantes de número de copias que se solapaban con las encontradas en 6 individuos remitidos por esquizofrenia. Después de excluir las ganancias o pérdidas más grandes que abarcaban genes adicionales fuera de los loci candidatos (por ejemplo, ganancias/pérdidas en todo el brazo), Sahoo et al. (2011) identificaron 1.113 individuos con variantes en el número de copias que abarcaban loci de susceptibilidad a la esquizofrenia y 37 individuos con variantes en el número de copias que se solapaban con las presentes en los 6 individuos remitidos por esquizofrenia. De ellos, 1.035 tenían una variante del número de copias de 1 de los 6 loci recurrentes: 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458) y 22q11.2 (192430). Las indicaciones para el estudio de estos 1.150 individuos eran diversas e incluían el retraso en el desarrollo, la discapacidad intelectual, el espectro autista y múltiples anomalías congénitas. Sahoo et al. (2011) identificaron la microduplicación 22q11.2 en 94 individuos; 10 eran de novo, 21 de herencia materna, 12 de herencia paterna y 51 de herencia desconocida. La edad media en el momento del diagnóstico fue de 9,2 años, con un rango de edad de 0,8 a 43,3 años, y las indicaciones para el estudio incluyeron anomalías congénitas múltiples, defecto cardíaco congénito, retraso en el crecimiento, autismo, hipocalcemia, trastorno convulsivo, polidactilia postaxial y pie zambo. Esta duplicación se observó en 63 de los 23.250 casos remitidos a su laboratorio, con una frecuencia del 0,27%, y no se observó en absoluto en 5.674 controles, con un valor p inferior a 0,001 (véase Itsara et al., 2009). Sahoo et al. (2011) concluyeron que los resultados de su estudio, el mayor análisis de genotipo de loci de susceptibilidad a la esquizofrenia realizado hasta ese momento, sugerían que los efectos fenotípicos de las variantes de número de copias asociadas a la esquizofrenia son pleiotrópicos e implican la existencia de vías biológicas compartidas entre múltiples condiciones del neurodesarrollo.

Kaminsky et al. (2011) presentaron el mayor estudio de casos y controles de variantes de número de copias hasta ese momento, que comprendía 15.749 casos de International Standards for Cytogenomic Arrays y 10.118 controles publicados, centrándose en deleciones y duplicaciones recurrentes que implicaban 14 regiones de variantes de número de copias. En comparación con los controles, 14 deleciones y 7 duplicaciones estaban significativamente sobrerrepresentadas en los casos, proporcionando un diagnóstico clínico como patógeno. La duplicación 22q11.2 se identificó en 32 casos y 5 controles para un valor p de 0,0011 y una frecuencia de 1 en 492 casos.

Suzuki et al. (2009) determinaron el impacto en el desarrollo de la sobreexpresión de un segmento de aproximadamente 190 kb del cromosoma humano 22q11.2, que incluye los genes TXNRD2 (606448), COMT (116790) y ARVCF (602269), sobre los comportamientos en ratones transgénicos de cromosoma artificial bacteriano (BAC). Los ratones transgénicos BAC y los ratones de tipo salvaje fueron sometidos a pruebas sobre sus capacidades cognitivas, comportamientos relacionados con el afecto y el estrés, y actividad motora a los 1 y 2 meses de edad. Los ratones transgénicos BAC se acercaron más rápidamente a un objetivo recompensado (es decir, aprendizaje por incentivo), pero se vieron perjudicados en la alternancia de recompensa retardada durante el desarrollo. En cambio, los ratones transgénicos BAC y los de tipo salvaje no se distinguían en la alternancia recompensada sin retrasos, la alternancia espontánea, la inhibición prepulsiva, la interacción social, los comportamientos relacionados con la ansiedad, el estrés y el miedo, y la actividad motora. En comparación con los ratones de tipo salvaje, los ratones transgénicos BAC tenían un nivel 2 veces mayor de actividad COMT en el córtex prefrontal, el estriado y el hipocampo. Suzuki et al. (2009) sugirieron que la sobreexpresión de este segmento 22q11.2 puede mejorar el aprendizaje por incentivos y perjudicar el mantenimiento prolongado de la memoria de trabajo, pero no tiene ningún efecto aparente sobre la memoria de trabajo en sí, los comportamientos relacionados con el afecto y el estrés, o la capacidad motora. Un número elevado de copias de este segmento 22q11.2 segmento puede contribuir a un conjunto altamente selectivo de fenotipos en el aprendizaje y la cognición durante el desarrollo.