Braz J Med Biol Res, febrero de 2000, Volumen 33(2) 205-210
Estudio de la acidificación urinaria en pacientes con hipocitraturia idiopática
N.C. Araújo y M.A.P. Rebelo
Disciplina de Nefrologia, Hospital Universitário Pedro Ernesto, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Resumen
Introducción
Resumen 
La hipocitraturia (HCit) es una de las características más notables de la acidosis tubular renal, pero no se observa un defecto de acidificación en la mayoría de los pacientes hipocitraturicos, cuya enfermedad se denomina hipocitraturia idiopática. Para evaluar la integridad de los mecanismos de acidificación urinaria en los formadores de cálculos de calcio idiopáticos hipocitraturicos, estudiamos dos grupos de pacientes, hipocitraturicos (HCit, N = 21, 39,5 ± 11,5 años, 11 mujeres y 10 hombres) y normocitraturicos (NCit, N = 23, 40.2 ± 11,7 años, 16 mujeres y 7 hombres), durante una breve prueba de carga de cloruro amónico que duró 8 h. Durante el periodo de referencia, los pacientes HCit mostraron niveles significativamente más altos de ácido titulable (AT). Tras la administración de cloruro amónico, el pH urinario medio (de la 3ª a la 8ª hora) y la excreción de AT y amonio no difirieron significativamente entre los grupos. Por el contrario, durante la primera hora el pH urinario medio fue menor y la excreción de AT y amonio fue mayor en HCit. La mayor excreción de AT por parte de HCit durante el periodo basal y durante la primera hora sugiere que el mecanismo de amortiguación del fosfato está activado. La respuesta más temprana en la excreción de amonio por parte de HCit respalda otras pruebas de que los mecanismos de acidificación reaccionan con prontitud. Los presentes resultados sugieren que en el curso de la enfermedad litiásica, la hipocitraturia coexiste con cambios sutiles en la excreción de iones de hidrógeno en situaciones basales.
Palabras clave: acidificación urinaria, hipocitraturia, acidez valorable, amonio, prueba de carga de cloruro amónico, litiasis
Introducción
Los defectos de acidificación urinaria no son raros entre los pacientes con litiasis urinaria. Inicialmente, sólo se comunicaron casos de acidosis tubular renal distal, pero posteriormente se estableció que la forma proximal también se asociaba a la litiasis (1-4). La incidencia de este tipo de alteración varía considerablemente (3 a 25%) según las series estudiadas (1-3,5-8). Los estudios en los que se han evaluado tanto los túbulos distales como los proximales han arrojado los porcentajes más elevados (1,8). La hipocitraturia (HCit) es una de las características más marcadas de la acidosis tubular distal tanto en su forma completa (9) como incompleta (10). Sin embargo, la mayoría de los casos de hipocitraturia no se acompañan de un defecto de acidificación, correspondiendo a lo que se denomina hipocitraturia idiopática (11). Según Pak (11), una dieta rica en sodio o proteínas animales o una reducción de la absorción gastrointestinal de álcalis pueden ser factores determinantes de la hipocitraturia. Los estudios disponibles sobre la acidificación urinaria en pacientes litiásicos se centran más en correlacionar los defectos de acidificación con la hipercalciuria renal (4,10, 12) y en asociar la presencia del defecto de acidificación con una mayor morbilidad (1), sin mencionar la excreción urinaria de citrato. Por lo tanto, falta un estudio bien realizado sobre la acidificación urinaria en pacientes con hipocitraturia idiopática. El objetivo del presente estudio fue evaluar la integridad del mecanismo de acidificación urinaria en pacientes con hipocitraturia que son formadores idiopáticos de cálculos de calcio.
Sujetos y métodos
Entre los pacientes evaluados en la clínica del Hospital Universitario Pedro Ernesto (HUPE), se seleccionaron aquellos en los que las causas secundarias de litiasis (hiperparatiroidismo, cistinuria, acidosis tubular renal, hiperoxaluria, gota, sarcoidosis, diarrea crónica, etc.), así como las complicaciones de la enfermedad litiásica (infección, hidronefrosis), y que habían completado una investigación rutinaria del metabolismo siguiendo un protocolo descrito en otro lugar (13). A continuación, se realizó una prueba de acidificación urinaria en estos pacientes seleccionados con cloruro de amonio a la dosis de 0,1 g/kg de peso corporal. Se estudiaron dos grupos, uno con HCit (citrato urinario <320 mg/24 h; N = 21, 39,5 ± 11,5 años, 11 mujeres y 10 hombres) y el otro con normocitraturia (NCit, citrato urinario ³320 mg/24 h; N = 23, 40,2 ± 11,7 años, 16 mujeres y 7 hombres). Inicialmente, se tomó una muestra de orina basal y se analizó la gasometría arterial. A continuación se administró la dosis correspondiente de cloruro amónico y se tomaron muestras de orina ocho veces por hora. Para mantener un flujo urinario adecuado, se administró a cada paciente 150 ml de agua cada hora, como recomiendan Wrong y Davies (14). Aquellos pacientes cuyo pH urinario no se redujo a 5,3 o menos de media en las muestras tomadas de la tercera a la octava hora tras la administración del fármaco fueron excluidos del estudio. Al final de la cuarta hora se realizó un nuevo análisis de gases sanguíneos arteriales para asegurar que el fármaco había sido eficaz para producir un estado de acidosis. Se midieron el pH, la acidez titulable (AT) y el amonio (Am) (15) en la muestra basal y en cada muestra tras la administración de NH4Cl. Los resultados se presentan como media ± SD. La diferencia entre grupos se determinó mediante la prueba t de Student no apareada y la respuesta de cada grupo al cloruro de amonio se evaluó mediante la prueba t de Student apareada. El nivel de significación se fijó en P<0,05.
Resultados
No hubo diferencias entre los grupos en cuanto a la dosis de cloruro de amonio administrada (HCit = 6,42 ± 1,18 g vs NCit = 6,33 ± 0,08 g; P>0,05). Los dos grupos absorbieron y metabolizaron bien el fármaco, como puede observarse por el descenso del pH sanguíneo y del bicarbonato plasmático en el análisis de gases sanguíneos realizado 4 h después de la ingesta de cloruro amónico (Tabla 1).
La excreción media de pH, amonio y acidez titulable en las muestras obtenidas de la 3ª a la 8ª hora no difirió entre los grupos (Tabla 1).
El análisis horario de la curva de pH urinario (Figura 1A) muestra que ambos grupos partían de un valor medio comparable que aumentó durante la primera hora, seguido de un descenso. Hubo un aumento significativo del pH en el grupo NCit durante la primera hora. Este aumento también se produjo en el grupo HCit, pero no fue estadísticamente significativo. Así pues, el pH medio fue inferior en el grupo HCit durante la primera hora (P<0,05). Desde la segunda hora hasta el final de la prueba, se produjo un descenso significativo y similar del pH en ambos grupos (P>0,05).
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Figura 1 – Efecto de la administración de cloruro de amonio sobre el pH urinario (A), la acidez valorable (B) y la excreción de amonio (C) de los pacientes con hipocitraturia (círculos rellenos) y normocitraturia (círculos en blanco). Los datos se presentan como medias ± DE de 18-23 mediciones para cada grupo. *P<0,05 (prueba t de Student). |
La acidez titulable disminuyó significativamente durante la primera hora en ambos grupos (P<0,05). Sin embargo, a partir de la segunda hora se produjo un aumento que se mantuvo hasta el final de la prueba (Figura 1B). La comparación de las medias horarias reveló que el grupo HCit excretó más AT durante la hora de control y durante la primera hora después de la ingestión de NH4Cl (P<0,05) pero no durante las horas siguientes (P>0,05). El aumento (media menos basal) de la excreción de acidez valorable fue mayor en el grupo NCit (P<0,05) (Tabla 1).
El mismo análisis para el cloruro amónico reveló que tras la ingesta de NH4Cl se produjo un aumento de la excreción que ya fue significativo para el grupo HCit durante la primera hora (P<0,05) y en el grupo NCit a partir de la segunda hora (P<0,05) (Figura 1C). La comparación de las medias horarias mostró una mayor excreción en el grupo HCit sólo durante la primera hora (P<0,05).
En la Tabla 2, los valores de excreción de AT en orina para el grupo HCit en el estado basal observados en el presente estudio se encuentran entre los más altos reportados en la literatura, tanto para individuos normales como para pacientes formadores de cálculos. Heilberg et al. (16) informaron de valores de AT basales más bajos que los nuestros en pacientes con hipocitraturia. Sin embargo, incluyeron casos de pH urinario superior a 5,3 tras una sobrecarga de NH4Cl. En el trabajo de Wrong y Davies (14), la excreción de AT tras el estímulo de cloruro amónico fue mayor que en nuestro estudio, aunque su grupo estaba formado sólo por 3 pacientes litiásicos (Tabla 2). En comparación con los valores comunicados para individuos normales, la excreción de AT de nuestros pacientes tras el estímulo de cloruro amónico se situó en una posición intermedia (Tabla 2).
La excreción de fosfato a las 24 horas fue similar en ambos grupos (Tabla 1).
Discusión
El mecanismo básico que determina la hipocitraturia es un aumento de la absorción tubular de citrato, situación que se produce principalmente en presencia de acidosis. Sin embargo, en la mayoría de los casos de hipocitraturia no hay acidosis sistémica y se supone que el mecanismo de acidificación, basado en el pH urinario, está intacto. Los estudios experimentales revelan que en el caso de la acidosis crónica los mecanismos de acidificación urinaria son más activos (17). Se sabe que en la forma incompleta de la acidosis tubular renal distal la excreción exagerada o normal de amonio impide la aparición de la acidemia, aunque la hipocitraturia ya esté presente. Existen pruebas de que la forma incompleta de la acidosis tubular renal es un estadio temprano de la forma completa. No sabemos si existe un estadio anterior. No se ha encontrado un defecto de acidificación en la mayoría de los pacientes con litiasis hipocitraturica (18), lo que indica que los individuos pueden excretar orina con un pH igual o inferior a 5,3, lo que constituye lo que se conoce como hipocitraturia idiopática (11). Según Battle et al. (19), la capacidad de excretar orina con un pH de 5,3 no significa necesariamente un proceso intacto de secreción de hidrógeno a través del túbulo distal. En el presente estudio, evaluamos la excreción de iones hidrógeno mediante la determinación del pH y los niveles de AT y amonio.
Los presentes resultados muestran que los pacientes hipocitraturicos excretan más acidez titulable en la muestra basal y durante la primera hora. Se sabe que la acidez valorable depende básicamente del pK del tampón, de la disponibilidad del tampón y del pH de la orina (20). Dado que el grupo HCit mostró un pH urinario más bajo durante la primera hora, se esperaba que excretara más AT exactamente durante la misma hora, como efectivamente ocurrió. La correlación inversa entre el pH urinario y la excreción de acidez valorable dependiente del fosfato sólo se produce en rangos de pH iguales o superiores a 5,5. Debido al pK del fosfato (6,8), cuando el pH es inferior a 5,5 casi todo el fosfato dibásico (HPO42-) se ha transformado en fosfato monobásico (H2PO4-) y la amortiguación cesa a menos que haya un aumento de la excreción de fosfato. La mayor excreción de TA en el grupo HCit en la situación basal en la que el pH urinario era equivalente en los dos grupos sugiere una mayor disponibilidad de tampón de fosfato durante esta hora. Una mayor disponibilidad de fosfato a primera hora de la mañana tras la abstinencia nocturna de alimentos sugiere que esta diferencia no se debe a un efecto agudo de la dieta. La excreción de fosfato a las 24 horas fue similar en ambos grupos (Tabla 1), lo que sugiere que la diferencia en la TA no puede atribuirse al fosfato. Sin embargo, algunas peculiaridades del ritmo circadiano del fosfato no descartan totalmente la posibilidad de que el fosfato contribuya a una mayor excreción de AT. El fosfato sérico presenta un ritmo circadiano que alcanza un pico en las primeras horas y un descenso máximo en torno a las 10:00 h; casualmente, la excreción urinaria de fosfato es menor entre las 7:00 y las 10:00 h que durante las otras 21 h del día (21). Por lo tanto, aunque la excreción urinaria de fosfato durante las 24 horas no fue diferente entre los dos grupos de pacientes, no podemos descartar una diferencia en los segmentos de la curva de excreción diaria en nuestros pacientes. La hora de las 10:00 h de la mañana también coincidió con la caída de la excreción de acidez valorable experimentada por ambos grupos justo después de la ingesta de cloruro amónico, que sin embargo fue menor en el grupo HCit. Cabe suponer que en el grupo HCit este descenso se vio atenuado por una mayor excreción de acidez valorable en las muestras basales del ritmo circadiano, lo que podría justificar una mayor excreción de acidez valorable en las muestras de la primera hora. El origen del fosfato podría corresponder a un efecto crónico de la dieta o incluso al hueso, aunque esta posibilidad es meramente especulativa. Después de la primera hora de la ingesta de NH4Cl ya no se detecta diferencia en la excreción de AT ni en el pH urinario entre los dos grupos.
El grupo NCit, partiendo de un valor basal más bajo de AT, fue más capaz de aumentar la excreción de acidez titulable que el grupo HCit, lo que sugiere que en este último grupo el proceso de activación estaba ya cerca del punto de saturación. La excreción media de amonio fue igual en ambos grupos. Sin embargo, el grupo HCit presentó una respuesta temprana en términos de excreción de amonio, apoyando la idea de que los mecanismos de acidificación son hiperreactivos, como se observa en la situación de acidosis crónica. La prueba demostró que el grupo HCit excretó una parte importante de la carga de ácido durante la primera hora, mientras que en el grupo NCit este fenómeno se produjo más tarde. Es muy probable que este fenómeno refleje un efecto crónico de la dieta en los pacientes hipocitraturicos. Se sabe que en la hipocitraturia con acidificación urinaria normal los factores implicados son una dieta rica en sodio o proteínas animales o una reducción de la absorción gastrointestinal de álcalis (11).
Los resultados obtenidos aquí sugieren que en el curso de la enfermedad litiásica, la hipocitraturia coexiste con cambios sutiles en la excreción de iones de hidrógeno en situaciones basales, representando posiblemente la característica más temprana de un defecto de acidificación que precede a la acidosis tubular renal distal incompleta. Se requiere un estudio de seguimiento adicional para evaluar si estos pacientes mostrarán una de las formas de acidosis tubular renal distal en el futuro.
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