Generalidades: Se ha notificado un aumento de los ataques agudos de gota durante las primeras etapas de la administración de alopurinol, incluso cuando se han alcanzado niveles séricos de ácido úrico normales o subnormales. En consecuencia, las dosis de mantenimiento de colchicina deben administrarse generalmente de forma profiláctica cuando se inicia el alopurinol. Además, se recomienda que el paciente comience con una dosis baja de alopurinol (100 mg al día) y la aumente a intervalos semanales en 100 mg hasta alcanzar un nivel de ácido úrico sérico de 6 mg/dL o menos, pero sin superar la dosis máxima recomendada (800 mg al día). En algunos casos puede ser necesario el uso de colchicina o agentes antiinflamatorios para suprimir los ataques de gota. Los ataques suelen ser más cortos y menos graves después de varios meses de terapia. La movilización de los uratos de los depósitos tisulares que provocan fluctuaciones en los niveles séricos de ácido úrico puede ser una posible explicación de estos episodios. Incluso con una terapia adecuada con alopurinol, pueden ser necesarios varios meses para agotar la reserva de ácido úrico lo suficiente como para lograr el control de los ataques agudos.
Una ingesta de líquidos suficiente para producir una producción urinaria diaria de al menos 2 litros y el mantenimiento de una orina neutra o, preferiblemente, ligeramente alcalina son deseables para (1) evitar la posibilidad teórica de formación de cálculos de xantina bajo la influencia de la terapia con alopurinol y (2) ayudar a prevenir la precipitación renal de uratos en pacientes que reciben agentes uricosúricos concomitantes.
Algunos pacientes con enfermedad renal preexistente o con un pobre aclaramiento de uratos han mostrado un aumento del BUN durante la administración de alopurinol. Aunque no se ha establecido el mecanismo responsable de esto, los pacientes con deterioro de la función renal deben ser observados cuidadosamente durante las primeras etapas de la administración de alopurinol y la dosis debe ser disminuida o el medicamento debe ser retirado si aparecen y persisten las anormalidades en la función renal.
Se ha observado insuficiencia renal en asociación con la administración de alopurinol entre pacientes con hiperuricemia secundaria a enfermedades neoplásicas. Las afecciones concurrentes como el mieloma múltiple y la enfermedad miocárdica congestiva estuvieron presentes entre aquellos pacientes cuya disfunción renal aumentó tras el inicio del alopurinol. La insuficiencia renal también se asocia con frecuencia a la nefropatía gotosa y raramente a las reacciones de hipersensibilidad asociadas al alopurinol. Se ha observado albuminuria entre pacientes que desarrollaron gota clínica tras una glomerulonefritis crónica y una pielonefritis crónica.
Los pacientes con función renal disminuida requieren dosis más bajas de alopurinol que aquellos con función renal normal. Se deben utilizar dosis inferiores a las recomendadas para iniciar la terapia en cualquier paciente con función renal disminuida y deben ser observados estrechamente durante las primeras etapas de la administración de alopurinol. En los pacientes con una función renal gravemente deteriorada o con un aclaramiento de urato disminuido, la vida media del oxipurinol en el plasma se prolonga considerablemente. Por lo tanto, una dosis de 100 mg al día o 300 mg dos veces a la semana, o quizás menos, puede ser suficiente para mantener una adecuada inhibición de la xantina oxidasa para reducir los niveles de urato en suero.
Se ha notificado depresión de la médula ósea en pacientes que recibían alopurinol, la mayoría de los cuales recibían medicamentos concomitantes con el potencial de causar esta reacción. Esto ha ocurrido desde 6 semanas hasta 6 años después del inicio de la terapia con alopurinol. En raras ocasiones, un paciente puede desarrollar diversos grados de depresión de la médula ósea, afectando a una o más líneas celulares, mientras recibe alopurinol solo.
Información para los pacientes: Los pacientes deben ser informados de lo siguiente:
(1) Deben ser advertidos de que deben suspender el alopurinol y consultar inmediatamente a su médico ante el primer signo de erupción cutánea, dolor al orinar, sangre en la orina, irritación de los ojos o hinchazón de los labios o la boca. (2) Se les debe recordar que continúen con el tratamiento farmacológico prescrito para los ataques de gota, ya que el beneficio óptimo del alopurinol puede retrasarse de 2 a 6 semanas. (3) Se les debe animar a aumentar la ingesta de líquidos durante el tratamiento para prevenir los cálculos renales. (4) Si se olvida ocasionalmente una dosis única de alopurinol, no es necesario duplicar la dosis en la siguiente cita. (5) Pueden existir ciertos riesgos asociados con el uso concomitante de alopurinol y dicumarol, sulfinpirazona, mercaptopurina, azatioprina, ampicilina, amoxicilina y diuréticos tiazídicos, y deben seguir las instrucciones de su médico. (6) Debido a la aparición ocasional de somnolencia, los pacientes deben tomar precauciones cuando realicen actividades en las que sea obligatorio estar alerta. (7) Los pacientes pueden desear tomar alopurinol después de las comidas para minimizar la irritación gástrica.
Pruebas de laboratorio: La dosis y el esquema correctos para mantener el ácido úrico sérico dentro del rango normal se determina mejor utilizando el ácido úrico sérico como índice.
En pacientes con enfermedad hepática preexistente, se recomienda realizar pruebas periódicas de la función hepática durante las primeras fases del tratamiento (ver ADVERTENCIAS).
El alopurinol y su principal metabolito activo, el oxipurinol, se eliminan por los riñones; por lo tanto, los cambios en la función renal tienen un profundo efecto sobre la dosis. En los pacientes con una función renal disminuida o que tienen enfermedades concurrentes que pueden afectar a la función renal, como la hipertensión y la diabetes mellitus, deben realizarse parámetros de laboratorio periódicos de la función renal, en particular el BUN y la creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina, y reevaluar la dosis de alopurinol del paciente.
El tiempo de protrombina debe reevaluarse periódicamente en los pacientes que reciben dicumarol y que reciben alopurinol.
Interacciones medicamentosas: En pacientes que reciben mercaptopurina o IMURAN (azatioprina), la administración concomitante de 300 a 600 mg de alopurinol al día requerirá una reducción de la dosis a aproximadamente un tercio o un cuarto de la dosis habitual de mercaptopurina o azatioprina. El ajuste posterior de las dosis de mercaptopurina o azatioprina debe realizarse en función de la respuesta terapéutica y de la aparición de efectos tóxicos (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
Se ha comunicado que el alopurinol prolonga la vida media del anticoagulante dicumarol. No se ha establecido la base clínica de esta interacción farmacológica, pero debe tenerse en cuenta cuando se administra alopurinol a pacientes que ya están en tratamiento con dicumarol.
Dado que la excreción de oxipurinol es similar a la de urato, es probable que los agentes uricosúricos, que aumentan la excreción de urato, también aumenten la excreción de oxipurinol y, por tanto, disminuyan el grado de inhibición de la xantina oxidasa. La administración concomitante de agentes uricosúricos y alopurinol se ha asociado a una disminución de la excreción de oxipurinas (hipoxantina y xantina) y a un aumento de la excreción de ácido úrico en la orina en comparación con lo observado con el alopurinol solo. Aunque la evidencia clínica hasta la fecha no ha demostrado la precipitación renal de las oxipurinas en pacientes que toman alopurinol solo o en combinación con agentes uricosúricos, debe tenerse en cuenta esta posibilidad.
Se han revisado los informes de que el uso concomitante de alopurinol y diuréticos tiazídicos puede contribuir a la potenciación de la toxicidad del alopurinol en algunos pacientes, en un intento de establecer una relación causa-efecto y un mecanismo de causalidad. La revisión de estos informes de casos indica que los pacientes recibían principalmente diuréticos tiazídicos para la hipertensión y que no se realizaban con frecuencia pruebas para descartar una disminución de la función renal secundaria a una nefropatía hipertensiva. Sin embargo, en aquellos pacientes en los que se documentó insuficiencia renal, no se siguió la recomendación de reducir la dosis de alopurinol. Aunque no se ha establecido un mecanismo causal ni una relación causa-efecto, las pruebas actuales sugieren que la función renal debe vigilarse en los pacientes que reciben diuréticos tiazídicos y alopurinol incluso en ausencia de insuficiencia renal, y los niveles de dosificación deben ajustarse de forma aún más conservadora en aquellos pacientes que reciben dicho tratamiento combinado si se detecta una disminución de la función renal.
Se ha notificado un aumento de la frecuencia de erupciones cutáneas entre los pacientes que reciben ampicilina o amoxicilina simultáneamente con alopurinol en comparación con los pacientes que no reciben ambos medicamentos. No se ha establecido la causa de la asociación notificada.
Se ha notificado un aumento de la supresión de la médula ósea por ciclofosfamida y otros agentes citotóxicos entre los pacientes con enfermedades neoplásicas, excepto leucemia, en presencia de alopurinol. Sin embargo, en un estudio bien controlado de pacientes con linfoma en tratamiento combinado, el alopurinol no aumentó la toxicidad en la médula de los pacientes tratados con ciclofosfamida, doxorrubicina, bleomicina, procarbazina y/o mecloretamina.
Se ha demostrado que la conversión de la tolbutamida en metabolitos inactivos es catalizada por la xantina oxidasa de hígado de rata. Se desconoce la importancia clínica, si es que existe, de estas observaciones.
La vida media plasmática de la clorpropamida puede ser prolongada por el alopurinol, ya que éste y la clorpropamida pueden competir por la excreción en el túbulo renal. El riesgo de hipoglucemia secundario a este mecanismo puede aumentar si se administran concomitantemente alopurinol y clorpropamida en presencia de insuficiencia renal.
Raros informes indican que los niveles de ciclosporina pueden aumentar durante el tratamiento concomitante con alopurinol. Debe considerarse la monitorización de los niveles de ciclosporina y el posible ajuste de la dosis de ciclosporina cuando se coadministren estos medicamentos.
Interacciones entre medicamentos y pruebas de laboratorio: No se conoce que el alopurinol altere la precisión de las pruebas de laboratorio.
Embarazo: Efectos teratogénicos:Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos a dosis de hasta veinte veces la dosis habitual en humanos (5 mg/kg al día), y se concluyó que no se produjo una alteración de la fertilidad o daño al feto debido al alopurinol. Existe un informe publicado sobre un estudio en ratones preñados a los que se les administró 50 ó 100 mg/kg de alopurinol por vía intraperitoneal en los días 10 ó 13 de gestación. Hubo un mayor número de fetos muertos en las madres a las que se administró 100 mg/kg de alopurinol, pero no en las que recibieron 50 mg/kg. Hubo un mayor número de malformaciones externas en los fetos con ambas dosis de alopurinol en el día 10 de gestación y un mayor número de malformaciones esqueléticas en los fetos con ambas dosis en el día 13 de gestación. No se puede determinar si esto representó un efecto fetal o un efecto secundario a la toxicidad materna. Sin embargo, no existen estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, este medicamento debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.
La experiencia con alopurinol durante el embarazo humano ha sido limitada en parte porque las mujeres en edad reproductiva rara vez requieren tratamiento con alopurinol. Sin embargo, en 2011, un informe de un caso publicado en la literatura describe el resultado de un embarazo a término en una mujer de 35 años que tenía cálculos renales recurrentes desde los 18 años y que tomó alopurinol durante todo el embarazo. El niño tenía múltiples defectos congénitos complejos y murió a los 8 días de vida. Un segundo informe en 2013 (Hoeltzenbein M et al (2013); PLoS ONE 8(6): e66637), proporcionó datos sobre 31 embarazos comprobados prospectivamente en los que participaron madres expuestas al alopurinol durante distintos períodos de tiempo durante el primer trimestre. Se informó de que la tasa global de malformaciones fetales importantes y abortos espontáneos estaba dentro del rango normal esperado; sin embargo, un niño tuvo malformaciones graves similares a las descritas en el informe de caso anterior citado.
Madres lactantes: Se ha encontrado alopurinol y oxipurinol en la leche de una madre que estaba recibiendo alopurinol. Dado que se desconoce el efecto del alopurinol en el lactante, se debe tener precaución cuando se administre alopurinol a una mujer lactante.
Uso pediátrico: El alopurinol está raramente indicado para su uso en niños con la excepción de aquellos con hiperuricemia secundaria a una neoplasia o a ciertos errores congénitos raros del metabolismo de las purinas (ver INDICACIONES Y USO y POSOLOGÍA).