Examen anormal del recién nacido para errores congénitos del metabolismo

¿Cómo puede estar seguro de que su paciente tiene un error congénito del metabolismo? Cuáles son los hallazgos típicos de esta enfermedad?

Antecedentes: Cribado neonatal tradicional y cribado neonatal ampliado para errores congénitos raros del metabolismo

El cribado neonatal tradicional (antes del cribado mediante espectroscopia de masas en tándem ) incluye las siguientes enfermedades:

Trastornos metabólicos (fenilcetonuria , galactosemia, deficiencia de biotinidasa)

Trastornos genéticos (fibrosis quística, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa)

Trastornos endocrinos (hipotiroidismo congénito, hiperplasia suprarrenal congénita)

Hemoglobinopatías (talasemias, anemia de células falciformes)

Trastornos infecciosos (toxoplasmosis, VIH)

El cribado neonatal ampliado en Estados Unidos incluye un panel básico recomendado de 29 trastornos y otros 25 trastornos condicionales que pueden detectarse en el recién nacido (métodos tradicionales y MS/MS):

Trastornos de aminoácidos (PKU, enfermedad de la orina de jarabe de arce, tirosinemias, homocistinuria, citrulinemia )

Trastornos de la oxidación de ácidos grasos (deshidrogenasa de acil-CoA de cadena media, 3-hidroxiacil-CoA de cadena larga, deshidrogenasa de acil-CoA de cadena muy larga, deficiencia de carnitina-acilcarnitina translocasa)

Acidurias orgánicas (acidemia metilmalónica, acidemia propriónica, acidemias glutáricas, deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa)

¿Cómo se realiza el cribado neonatal? Por qué es importante realizar el cribado neonatal en el momento recomendado?

El cribado de los recién nacidos para detectar trastornos hereditarios y tratables comenzó en la década de 1960 (en 1962 se implantó el cribado de la PKU). En Estados Unidos, el cribado de los recién nacidos está controlado y financiado por los estados. Las legislaturas estatales son responsables de asignar fondos o autorizar tasas para hacer posible el cribado neonatal. El grado de participación legislativa en el cribado neonatal varía. En algunos casos, el panel de trastornos detectados se establece en los estatutos estatales, mientras que en otros casos el departamento de salud estatal u otra entidad tiene la autoridad para modificar el panel.

Las pruebas para el cribado de los recién nacidos se realizan normalmente con muestras de sangre completa (mancha de sangre del talón) recogidas en un papel de filtro especialmente diseñado. El papel de filtro se suele adjuntar a un formulario que contiene la información necesaria sobre el bebé y los padres, incluida la fecha y la hora de nacimiento, el sexo, la fecha y la hora de recogida de la muestra, y el peso y la edad gestacional del bebé. El formulario también debe contener información sobre si el bebé ha recibido una transfusión de sangre o cualquier tipo de nutrición adicional (nutrición parenteral total).

La mayoría de los estados exigen que se recojan muestras de cribado de todos los recién nacidos, a menos que los padres o el tutor legal opten por no participar en el proceso por escrito. Las muestras pueden recogerse en el hospital, en la clínica de partos o por las comadronas (partos en casa). Lo ideal es que las muestras de cribado del recién nacido se recojan a las 24-48 horas (primer cribado) y, opcionalmente, de nuevo a las 1-2 semanas después del nacimiento (este segundo cribado es actualmente obligatorio sólo en 9 estados de EE.UU.).

El momento de la recogida de muestras es extremadamente importante para realizar las pruebas adecuadas. Aunque los defectos enzimáticos en el recién nacido pueden identificarse justo después del nacimiento, la detección de los MIE por niveles anormales de metabolitos, como en la PKU y la enfermedad del jarabe de arce en la orina, requiere que haya una acumulación de metabolitos, que normalmente no se produce hasta después de un período de ingesta de proteínas o de ayuno. Si se recoge demasiado pronto, el EIM puede pasar desapercibido. Sin embargo, si se recogen y envían demasiado tarde, el paciente puede estar ya sintomático antes de que estén disponibles los resultados del cribado neonatal.

¿Por qué es tan importante el cribado neonatal ampliado para detectar los errores congénitos del metabolismo? ¿Qué hace que muchos errores congénitos del metabolismo se desarrollen en el periodo neonatal?

El objetivo del cribado neonatal es identificar a los bebés que parecen sanos al nacer pero que padecen afecciones tratables que pueden causar enfermedades graves o la muerte. Con una detección precoz fiable, estas afecciones pueden tratarse antes de que el recién nacido o el niño sufran complicaciones médicas graves, algunas de las cuales pueden ser irreversibles.

Sin el cribado de los recién nacidos o sin que un individuo previamente afectado conocido dentro de una familia (antecedentes familiares positivos) desencadene un estudio genético, en la mayoría de los casos los EIM se identifican sólo después de que el paciente se vuelva sintomático. Aunque muchos EIM (formas más leves) pueden presentarse más tarde en la infancia, en la niñez o incluso en la adolescencia temprana, la aparición aguda en el período neonatal o en la primera infancia indica formas más graves y a menudo potencialmente mortales.

La mayoría de los EIM son difíciles de detectar (mediante pruebas bioquímicas) en un niño sano y bien alimentado. La aparición de los síntomas se asocia con mayor frecuencia al «estrés metabólico», es decir, al ayuno prolongado, al aumento de la ingesta de proteínas y a la enfermedad con fiebre, vómitos/diarrea o disminución de la ingesta oral («estado catabólico»).

El parto en general (pérdida del recurso materno/placentario de nutrición y depuración), las complicaciones del parto (dificultad respiratoria, problemas de alimentación, infección), la falta de suministro de leche materna y el aumento de la ingesta de proteínas, pueden considerarse estrés metabólico; suele dar lugar a que un recién nacido en riesgo (afectado por un EIM grave) muestre síntomas tempranos, a menudo inespecíficos (reducción del estado de alerta/actividad, disminución del apetito/la ingesta, emesis, letargo y falta de respuesta). Cuando los padres o el personal sanitario pasan por alto estos signos, el proceso se agrava y puede progresar muy rápidamente hasta el coma, el fallo orgánico y la muerte.

¿Cómo se comunican los resultados positivos/anormales del cribado neonatal al personal sanitario o a los padres? ¿Cuál es el impacto en las familias en los casos de resultados falsos positivos del cribado neonatal?

El objetivo del cribado neonatal es comunicar los resultados anormales en un plazo breve. Si el cribado neonatal es normal, se envía un informe en papel al hospital o a la consulta del médico remitente. Si se encuentra una anomalía, los empleados de la agencia estatal responsable empiezan a intentar ponerse en contacto por teléfono con el médico, el hospital y/o la guardería que figuran en la tarjeta de cribado del recién nacido. En muchos estados de los Estados Unidos se notifica simultáneamente al médico especialista apropiado para que se pueda organizar una evaluación por parte del médico de atención primaria o del médico especialista y se pueda iniciar el tratamiento preventivo así como las pruebas de confirmación.

Debido a la probable angustia causada a los padres de un recién nacido al recibir una llamada sobre un resultado anormal del cribado neonatal, a menudo es aconsejable dejar que el médico de atención primaria (que normalmente tiene una relación médico-paciente establecida) transmita la información y sugiera el seguimiento con el especialista para cualquier pregunta. Una de las responsabilidades del especialista en metabolismo es identificar los resultados falsos positivos repitiendo las pruebas o utilizando un método o laboratorio diferente (pruebas de confirmación).

¿Qué estudios de laboratorio debe solicitar para ayudar a confirmar el diagnóstico? ¿Cómo debe interpretar los resultados?

Un aspecto muy importante del cribado neonatal de EIM por MS/MS es la determinación arbitraria de los umbrales de notificación positiva. En muchos trastornos metabólicos recesivos existe un solapamiento significativo de los niveles de los marcadores bioquímicos entre los portadores heterocigotos y los individuos homocigotos afectados. El problema radica en permitir la máxima sensibilidad para la detección de resultados positivos verdaderos (individuos afectados en riesgo) frente a la limitación del número de resultados positivos falsos (individuos no afectados que dan positivo en el cribado). Muchos estados de los Estados Unidos han variado los umbrales de notificación por debajo del 100% de sensibilidad, lo que significa que se pasarán por alto los resultados verdaderamente positivos y que algunos portadores no afectados se notificarán como anormales.

Comunicar las limitaciones del cribado neonatal a los padres de un recién nacido con un resultado anormal es primordial, ya que muchas familias equiparan un resultado de cribado positivo con un diagnóstico definitivo. En la mayoría de los casos, las pruebas de confirmación de un resultado positivo del cribado neonatal revelan un resultado falso-positivo. Para reducir el estrés emocional de los padres, pero también para optimizar el tratamiento de los recién nacidos con resultados positivos verdaderos, las pruebas de confirmación deben iniciarse sin demora.

Con pocas excepciones (acidemia glutárica tipo I, hiperglicinemia no cetósica, la confirmación o exclusión de la sospecha de EIM puede lograrse obteniendo niveles cuantitativos de aminoácidos en suero, niveles de ácidos orgánicos en orina, un perfil de acilcarnitina en plasma, o mediante la determinación cuantitativa de metabolitos específicos de la enfermedad (PKU, galactosemia). En algunos casos, se necesitan estudios enzimáticos o pruebas moleculares (análisis de ADN) para descartar de forma concluyente un trastorno o confirmar un subtipo específico.

¿Podrían ser útiles los estudios de imagen? En caso afirmativo, ¿cuáles?

Aunque los estudios de imagen no suelen ser útiles para confirmar un EIM específico, ciertos estudios (resonancia magnética cerebral/espectroscopia por resonancia magnética, ultrasonografía del hígado) pueden levantar la sospecha general de un trastorno metabólico, indicar una lesión en curso del sistema nervioso central y permitir la correlación, dependiendo de la gravedad del EIM.

Los estudios de imagen desempeñan un papel importante a la hora de establecer el estado basal de un paciente, en la supervisión de las complicaciones de un EIM identificado/sospechado o en la evaluación de la respuesta al tratamiento.

Confirmar el diagnóstico

Los algoritmos de decisión clínica para el cribado ampliado de recién nacidos fueron desarrollados por el Colegio Americano de Genética Médica (ACMG), que recomiendan un seguimiento/prueba de confirmación y tratamiento adecuados para los marcadores (analitos) utilizados en el cribado. Para cada marcador, hay (1) una hoja de acción que describe las acciones a corto plazo que debe seguir un profesional sanitario para comunicarse con la familia y determinar los pasos adecuados en el seguimiento del lactante que ha tenido resultados positivos en el cribado y (2) un algoritmo que presenta una visión general de los pasos básicos para determinar el diagnóstico final en el lactante.

Si puede confirmar que el paciente tiene un error innato del metabolismo, ¿qué tratamiento debe iniciarse?

Para el tratamiento/manejo crónico a largo plazo de los EIM confirmados, consulte el capítulo que describe el trastorno específico. El tratamiento agudo de un EIM presunto o confirmado, con pocas excepciones (véase más adelante), se basa en dos principios:

Evitar un estado catabólico (es decir, el ayuno) en el paciente proporcionándole suficientes calorías. Si el paciente tiene problemas de alimentación o una disminución de la ingesta oral, esto puede lograrse preferentemente mediante la administración de glucosa intravenosa (tasa de infusión de glucosa de 10-12 mg/kg/min para un recién nacido y 8-10 mg/kg/min para los lactantes). Debe mantenerse un RIG elevado, y puede ser necesario titular los niveles de glucosa en sangre resultantes con insulina,

Reducir el componente nutricional afectado por la deficiencia metabólica (bloqueo enzimático). Esto suele requerir una reducción de las proteínas de la dieta o un cambio a una fuente de proteínas que no sea la leche materna (al menos en la fase aguda). Puede ser conveniente suspender la ingesta de proteínas durante 24 horas hasta que se confirme el diagnóstico, especialmente si el paciente se presenta sintomáticamente antes de que estén disponibles los resultados del cribado neonatal. Además, la iniciación de suplementos nutricionales y vitaminas (Ej, carnitina, arginina, folato, vitamina B12 o tetrahidrobiopterina) o fármacos específicos.

Algunas acidurias orgánicas y defectos del ciclo de la urea se presentan típicamente con niveles elevados de amoníaco, que pueden requerir eliminadores de amoníaco, y posiblemente debe considerarse la posibilidad de realizar diálisis para prevenir lesiones del sistema nervioso central.

►Importante: Si el paciente responde negativamente a un GIR elevado experimentando convulsiones o acidosis láctica grave, deben considerarse los defectos de las enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial, la deficiencia de piruvato deshidrogenasa o la deficiencia de citrina. Cabe destacar que se trata de trastornos metabólicos que normalmente no se identifican en el cribado neonatal ampliado y que a menudo requieren la reducción de la ingesta de carbohidratos/glucosa.

Intervenciones específicas para trastornos metabólicos seleccionados:

PKU: dieta restringida en fenilalanina (fórmula metabólica + leche materna)

Galactosemia: cambio inmediato a una fórmula infantil sin lactosa

Tirosinemia tipo I: nitisinona (también llamada NTBC) y una dieta restringida en fenilalanina + tirosina

Acidemia metilmalónica y trastornos de la cobalamina: vitamina B12 y restricción de proteínas

Aciduria glutárica: fórmula alta en arginina/baja en lisina, carnitina

Trastornos del ciclo de la urea: arginina o citrulina, restricción proteica

Deficiencia de biotinidasa/deficiencia de holocarboxilasa: biotina

Hiperglicinemia no cetósica: benzoato de sodio (opcional: dextrometorfano)

¿Cuál es la evidencia de que la detección y el tratamiento tempranos tienen un impacto positivo en el resultado de los errores congénitos del metabolismo?

En 2006, la Oficina de Salud Materno-Infantil encargó a la ACMG que reuniera un panel de expertos para esbozar un proceso de estandarización de los resultados y las directrices para los programas estatales de cribado neonatal y para definir las responsabilidades de la recogida y evaluación de los datos de los resultados, incluyendo un panel uniforme recomendado de condiciones para incluir en los programas estatales de cribado neonatal. Los resultados se publicaron en Genetics in Medicine, la revista oficial del ACMG.

El panel (representantes de varias áreas de la medicina de subespecialidad y de la atención primaria, de la política sanitaria, de la legislación, de la salud pública y de los consumidores) identificó 29 afecciones para las que el cribado debería ser obligatorio, basándose en la recopilación de opiniones de expertos y en la revisión de la literatura científica disponible sobre la eficacia del cribado neonatal. Se identificaron otras 25 afecciones porque forman parte del diagnóstico diferencial de una afección del panel principal, son clínicamente significativas y se revelan con la tecnología de cribado pero carecen de un tratamiento eficaz, o representan hallazgos incidentales para los que existe una importancia clínica potencial.

Enlaces útiles en línea

Sahai, I, Marsden, D. «Newborn screening». Crit Rev Lab Med. vol. 46. 2009. pp. 55-82.

Abhyankar, S, Lloyd-Puryear, MA, Goodwin, RM. «Estandarización de los resultados del cribado neonatal para el intercambio de información sanitaria». AMIA Annu Symp Proc. 2010. pp. 1-5.

Watson, MS, Mann, MY, Lloyd-Puryear. «Estado actual del cribado neonatal: toma de decisiones sobre las condiciones a incluir en los programas de cribado». Ment Retard Dev Disabil Res Rev. vol. 12. 2006. pp. 230-5.

Wilson, N. «Newborn DNA samples to be destroyed». 2009.

Hojas ACT del ACMG y algoritmos de confirmación. 2001.

Controversias actuales sobre la etiología, el diagnóstico y el tratamiento

Las pruebas de cribado de los recién nacidos se han convertido en un tema de controversia política en la última década. Instaurar el cribado de EM/MS suele requerir un gasto inicial considerable. Cuando los estados deciden llevar a cabo sus propios programas, los costes iniciales de equipamiento, formación y nuevo personal pueden ser significativos. El dinero que se gasta en estos programas puede reducir los recursos disponibles para otros programas que podrían salvar vidas.

La ampliación del cribado de los recién nacidos también cuenta con la oposición de algunos proveedores de atención sanitaria, a los que les preocupa que no se pueda realizar un seguimiento y un tratamiento eficaces para algunos de los raros EIM detectados y que los resultados falsos positivos de las pruebas de cribado puedan causar un daño importante a las familias.

La recogida y el almacenamiento de muestras de sangre o de ADN por parte de los organismos gubernamentales durante el cribado rutinario de los recién nacidos ha suscitado preocupaciones sobre la protección de esta información sanitaria privada. Se reveló que en Texas el estado había recogido y almacenado muestras de sangre y ADN de millones de recién nacidos sin el conocimiento ni el consentimiento de los padres. Estas muestras fueron luego utilizadas por el estado para experimentos genéticos y para crear una base de datos que catalogara todas las muestras de los recién nacidos.