Codeleción de los brazos cromosómicos 1p & 19q
La pérdida combinada de una copia de los brazos cromosómicos 1p y 19q se produce en la mayoría de los oligodendrogliomas y oligodendrogliomas anaplásicos, así como en un número importante de oligoastrocitomas y oligoastrocitomas anaplásicos. Es la consecuencia de una translocación desequilibrada de todo el brazo entre los cromosomas 19 y 1 con la pérdida del cromosoma derivado t(1p;19q). Esta firma es un fuerte factor pronóstico y también un factor predictivo de respuesta a la quimioterapia así como a la radioterapia.
La codeleción de los cromosomas 1p y 19q es un evento genético temprano en la tumorigénesis oligodendroglial. Su impacto predictivo fue reportado por primera vez por Cairncross et al., demostrando que la codeleción era un fuerte predictor de respuesta al régimen de procarbazina, lomustina y vincristina (PCV) y una mayor supervivencia libre de progresión en oligodendrogliomas anaplásicos. También se ha demostrado que la codeleción 1p/19q predice un mejor resultado en pacientes con tumores oligodendrogliales tratados con radioterapia. Tanto en los oligodendrogliomas de bajo grado como en los anaplásicos, la codeleción 1p/19q predice una mayor supervivencia libre de progresión y una mayor supervivencia global tras la quimioterapia, la radioterapia o ambas. La mediana de supervivencia es de 12-15 años en los oligodendrogliomas de bajo grado y de más de 7 años en los oligodendrogliomas anaplásicos con codeleción de 1p/19q, frente a 5-8 años y 2-3 años, respectivamente, en ausencia del grado I. Todavía no está claro si la pérdida de 1p/19q es predictiva de la eficacia de la terapia o simplemente indica una historia natural diferente, y los datos disponibles son contradictorios: por un lado, Weller et al. no encontraron diferencias en el resultado según el estado de 1p/19q en pacientes con tumores oligodendrogliales de grado II y III que no recibieron radioterapia ni quimioterapia. Por otro lado, Ricard et al. demostraron que la tasa de crecimiento es significativamente más lenta en los tumores de grado II con codeleción 1p/19q frente a los que no tienen codeleción.
La distinción entre la pérdida completa y parcial del cromosoma 1p es de especial importancia debido a su significado pronóstico opuesto: las deleciones parciales distales del cromosoma 1p se producen en los tumores astrocíticos y se asocian a un mal resultado, mientras que la pérdida de todo el cromosoma 1p -asociada a la deleción completa de 19q- es una característica común de los tumores oligodendrogliales y predice un resultado favorable en este tipo de tumor. En este contexto, la elección de las técnicas para identificar la codeleción es especialmente crucial: algunas técnicas ampliamente utilizadas, como el FISH (especialmente cuando se analiza el locus 1p36 solo) o el análisis de marcadores de microsatélites, pueden no distinguir específicamente esta codeleción 1p/19q completa de las deleciones parciales. Deben preferirse métodos más específicos y potentes, como el array de hibridación genómica comparativa o el pintado de brazos cromosómicos, para distinguir ambos tipos de pérdidas de 1p e identificar la t(1q;19p). Todos los esfuerzos anteriores para identificar el gen putativo implicado en la translocación -incluido el mapeo genómico de alta densidad- han fracasado, y el mecanismo que impulsa esta translocación sigue siendo desconocido.
La codeleción 1p/19q es mutuamente excluyente con la mutación de TP53 y la amplificación de EGFR, frecuentemente asociada a la metilación del promotor de MGMT, y siempre asociada a una mutación de IDH1 o IDH2 (ver más adelante). La hipermetilación del promotor de MGMT es significativamente más frecuente y el porcentaje de sitios CpG metilados fue significativamente mayor en los tumores de codeleción 1p/19q en comparación con los tumores 1p y/o 19q intactos. La alta frecuencia de metilación del promotor de MGMT en los gliomas con codeleción 1p/19q podría explicar en parte su quimiosensibilidad. La expresión génica por microarrays demostró que los gliomas por codeleción 1p/19q tienen un perfil de expresión génica proneural, que se ha asociado a un buen pronóstico en los gliomas de alto grado. Uno de los genes proneurales más expresados fue el INA, que codifica la α-internexina (INA), una proteína que interactúa con el neurofilamento. En un intento de identificar un marcador sencillo y fiable de la codeleción 1p/19q en los gliomas, evaluamos la expresión de INA mediante inmunohistoquímica en una serie de 122 gliomas. En los tumores oligodendrogliales, la expresión de INA es un marcador sustituto de la codeleción 1p/19q con una especificidad del 86%, una sensibilidad del 96%, un valor predictivo positivo del 76% y un valor predictivo negativo del 98%. En los gliomas de grado III, de forma similar a la codeleción 1p/19q, la expresión positiva de INA se correlacionó con una mejor supervivencia libre de progresión (52,6 frente a 8,7 meses) y supervivencia global (121,1 frente a 31,4 meses).
Debido a que es un fuerte factor pronóstico tanto en los oligodendrogliomas de bajo grado como en los anaplásicos, y es predictivo de la respuesta tanto a la quimioterapia como a la radioterapia, la codeleción 1p/19q se utiliza actualmente como criterio de selección (p. ej, la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer 26053-22054 y los ensayos del North Central Cancer Treatment Group N0577 en gliomas anaplásicos) o como criterio de estratificación (por ejemplo, los ensayos EORTC 22033-26033 y ECOG E3F05 en gliomas de bajo grado) en ensayos clínicos en curso.