PRECAUCIONES
Generalidades
El fluorouracilo es un fármaco altamente tóxico con un estrecho margen de seguridad. Por lo tanto, los pacientes deben ser supervisados cuidadosamente, ya que es poco probable que se produzca una respuesta terapéutica sin alguna evidencia de toxicidad.La toxicidad hematológica grave, la hemorragia gastrointestinal e incluso la muerte pueden ser el resultado del uso de fluorouracilo a pesar de la selección meticulosa de los pacientes y el ajuste cuidadoso de la dosis. Aunque la toxicidad grave es más probable en pacientes de bajo riesgo, ocasionalmente pueden producirse muertes incluso en pacientes en condiciones relativamente buenas.
La terapia debe interrumpirse rápidamente cuando aparezca uno de los siguientes signos de toxicidad:
- Estomatitis o esofagofaringitis, al primer signo visible.
- Leucopenia (recuento de glóbulos blancos inferior a 3500) o un rápido descenso del recuento de glóbulos blancos.
- Vómitos, intratables.
- Diarrea, deposiciones frecuentes o acuosas.
- Ulceración y hemorragia gastrointestinal.
- Trombocitopenia (plaquetas por debajo de 100.000).
- Hemorragia de cualquier sitio.
La administración de 5-fluorouracilo se ha asociado con la aparición del síndrome de la palma-plantar-rodisestesia, también conocido como síndrome de la mano-pie. Este síndrome se ha caracterizado como una sensación de hormigueo en las manos y los pies que puede progresar en los días siguientes a dolor al sostener objetos o caminar. Las palmas de las manos y las plantas de los pies se hinchan simétricamente y se vuelven eritematosas con sensibilidad en las falanges distales, posiblemente acompañada de descamación.La interrupción de la terapia es seguida por una resolución gradual durante 5 a 7 días. Aunque se ha informado de que la piridoxina mejora el síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, no se ha establecido su seguridad y eficacia.
Pruebas de laboratorio
Se recomienda realizar recuentos de glóbulos blancos con diferencial antes de cada dosis.
Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad
Carcinogénesis
No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del fluorouracilo. Sin embargo, no hubo pruebas de carcinogenicidad en pequeños grupos de ratas a las que se les administró fluorouracilo por vía oral a dosis de 0,01, 0,3, 1 ó 3 mg por rata, 5 días a la semana durante 52 semanas, seguidas de un período de observación de seis meses. Asimismo, en otros estudios, se administraron 33 mg/kg de fluorouracilo por vía intravenosa a ratas macho una vez a la semana durante 52 semanas, seguidas de un periodo de observación durante el resto de su vida, sin que hubiera indicios de carcinogenicidad. A los ratones hembra se les administró 1 mg de fluorouracilo por vía intravenosa una vez a la semana durante 16 semanas, sin efecto alguno sobre la incidencia de adenomas pulmonares. En base a los datos disponibles, no se puede evaluar el riesgo carcinogénico del fluorouracilo para los seres humanos.
Mutagénesis
El fluorouracilo ha inducido in vitro la transformación oncogénica de fibroblastos de embrión de ratón, pero la relación entre oncogenicidad y mutagenicidad no está clara. Se ha demostrado que el fluorouracilo es mutagénico para varias cepas de Salmonella typhimurium, incluidas las TA 1535, TA 1537 y TA 1538, y para Saccharomyces cerevisiae, aunque no se encontraron pruebas de mutagenicidad con las cepas de Salmonellatyphimurium TA 92, TA 98 y TA 100. Además, se observó un efecto positivo en la prueba de micronúcleos en células de la médula ósea del ratón, y el fluorouracilo a concentraciones muy elevadas produjo roturas cromosómicas en fibroblastos de hámster in vitro.
Deterioro de la fertilidad
El fluorouracilo no se ha estudiado adecuadamente en animales para permitir una evaluación de sus efectos sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo general. Sin embargo, se ha demostrado que dosis de 125 ó 250 mg/kg, administradas por vía intraperitoneal, inducen aberraciones cromosómicas y cambios en la organización cromosómica de la espermatogonia en ratas. El fluorouracilo también inhibió la diferenciación de las espermatogonias, provocando una infertilidad transitoria. Sin embargo, en estudios con una cepa de ratón sensible a la inducción de anomalías en la cabeza de los espermatozoides tras la exposición a una serie de mutágenos y carcinógenos químicos, el fluorouracilo no produjo ninguna anomalía a dosis orales de hasta 80 mg/kg/día. En ratas hembras, el fluorouracilo, administrado por vía intraperitoneal en dosis semanales de 25 ó 50 mg/kg durante 3 semanas durante las fases preovulatorias de la oogénesis, redujo significativamente la incidencia de apareamientos fértiles, retrasó el desarrollo de embriones pre y post implantación, aumentó la incidencia de letalidad preimplantacional e indujo anomalías cromosómicas en estos embriones. En un estudio limitado realizado en conejos, una dosis única de 25 mg/kg de fluorouracilo o 5 dosis diarias de 5 mg/kg no tuvieron ningún efecto sobre la ovulación, no parecieron afectar a la implantación y sólo tuvieron un efecto limitado al producir la destrucción del cigoto. Los compuestos como el fluorouracilo, que interfieren en la síntesis de ADN, ARN y proteínas, podrían tener efectos adversos en la gametogénesis.
Embarazo
Categoría de embarazo D.
Ver ADVERTENCIAS.
Efectos no teratogénicos
El fluorouracilo no se ha estudiado en animales en cuanto a sus efectos sobre el desarrollo peri y postnatal.Sin embargo, se ha demostrado que el fluorouracilo atraviesa la placenta y entra en la circulación fetal en la rata.La administración de fluorouracilo ha provocado un aumento de las reabsorciones y de la embriotalidad en ratas. En monos, dosis maternas superiores a 40 mg/kg provocaron el aborto de todos los embriones expuestos al fluorouracilo. Es de esperar que los compuestos que inhiben la síntesis de ADN, ARN y proteínas tengan efectos adversos en el desarrollo peri y postnatal.
Madres lactantes
No se sabe si el fluorouracilo se excreta en la leche humana. Dado que el fluorouracilo inhibe la síntesis de ADN, ARN y proteínas, las madres no deben amamantar mientras reciban este medicamento.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños.