Abstract
La aplicación de 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) a la piel de ratón produce una gran y rápida inducción de la ornitina descarboxilasa epidérmica (ODC; EC 4.1.1.17), un cambio fenotípico que se considera esencial para la promoción de tumores en la piel. La inducción de la actividad de la ODC por el TPA fue inhibida por el tratamiento previo de la piel con inhibidores de la síntesis de prostaglandinas en el orden, indometacina > naproxeno > ácido flufenámico > ácido acetilsalicílico. Por el contrario, la dexametasona, un antiinflamatorio esteroideo, fue ineficaz a una dosis de 280 nmol.
El efecto inhibidor de la indometacina sobre la inducción de la ODC resultó ser específico. La dosis de 280 nmol de indometacina que inhibió la inducción de la actividad de la ODC en un 80% no inhibió la inducción por el TPA de las actividades de la S-adenosilmetionina descarboxilasa y la adenosina cíclica 3′:5′-monofosfato fosfodiesterasa (EC 3.1.4.17). Además, el tratamiento con indometacina no afectó a la síntesis normal de proteínas epidérmicas ni de ADN.
La inhibición por parte de los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas de la inducción de la actividad de la ODC por parte del TPA se superó por completo mediante la aplicación simultánea de unos 25 a 100 nmol de prostaglandinas E1, E2, D2 o el análogo 6,9-tio de la prostaglandina I2 con el TPA. Por el contrario, las prostaglandinas F1α y F2α, la 6-ceto-prostaglandina F1α o el ácido araquidónico en dosis de hasta 100 nmol fueron ineficaces. La aplicación de 17 nmol de TPA condujo a un aumento de aproximadamente 3 veces en los niveles epidérmicos de prostaglandinas E y F, y ese aumento fue bloqueado por el tratamiento previo con 280 nmol de indometacina.
La aplicación de 280 nmol de indometacina antes de cada tratamiento con TPA inhibió significativamente la formación de papilomas cutáneos. La prostaglandina E2 por sí sola no pudo inducir la actividad de la ODC epidérmica ni promover los tumores cutáneos en un experimento de iniciación/promoción. Sin embargo, se observó una potenciación de la actividad de la ODC inducida por el TPA mediante la prostaglandina E2.
Los hallazgos de que la aplicación de indometacina antes del tratamiento con TPA inhibe la acumulación de prostaglandinas, la inducción de la actividad ODC y la formación de papilomas cutáneos sugieren que (a) las prostaglandinas E1, E2, D2 e I2 pueden desempeñar un papel en la inducción de la actividad ODC por el TPA y que (b) la actividad ODC inducida por el TPA puede ser un componente importante del mecanismo de promoción de los tumores cutáneos.