Discusión
Las comparaciones entre 17 ciudades estadounidenses muestran que el primer pico de exceso de tasas de mortalidad P&I durante la ola otoñal de la pandemia de gripe de 1918 fue ≈50% menor en las ciudades que pusieron en marcha múltiples NPI para controlar la propagación de la enfermedad al principio de sus epidemias que en las ciudades que realizaron dichas intervenciones de forma tardía o no las realizaron. Este hallazgo sugiere que tales intervenciones pueden ser capaces de reducir significativamente la tasa de transmisión de la enfermedad mientras permanezcan en vigor.
Si los NPI se mantuvieran indefinidamente una vez puestos en marcha, cabría esperar que las intervenciones tempranas se asociaran con una reducción tanto de la incidencia máxima (y, por tanto, de la tasa de mortalidad máxima) como de la incidencia acumulada o de la tasa de mortalidad excesiva acumulada. Sin embargo, las NPI utilizadas en 1918 no duraron indefinidamente; más bien, la mayoría de las NPI en las ciudades del estudio parecen haberse relajado en un plazo de 2 a 8 semanas, mientras que las oportunidades de reintroducción y transmisión del virus pandémico se prolongaron durante muchos meses. Si se ponen en marcha NPI muy eficaces al principio de la epidemia, y éstas dan lugar a una epidemia más pequeña, entonces una gran proporción de la población seguirá siendo susceptible a la propagación renovada del virus una vez que se relajen las intervenciones. A falta de un método eficaz para inducir la inmunidad en la población no infectada (es decir, una vacuna bien adaptada), es probable que una epidemia de este tipo tenga dos fases, la primera mitigada por las NPI y la segunda que comience tras la relajación de las NPI. En nuestra revisión de 17 ciudades, observamos que las ciudades que aplicaron antes las NPI tuvieron tasas de mortalidad máximas más bajas durante la primera oleada y tuvieron un mayor riesgo de que se produjera una gran segunda oleada. Estas ciudades también tendían a experimentar sus segundas oleadas tras un intervalo de tiempo más corto. Como se ha descrito anteriormente, ninguna ciudad de nuestro análisis experimentó una segunda oleada mientras su batería principal de NPI estaba en marcha, y las segundas oleadas sólo se produjeron tras la relajación de los NPI.
Una epidemia bifásica mitigada puede dar lugar a una carga acumulada de morbilidad y mortalidad menor que la observada en una epidemia única no controlada debido a la reducción del rebasamiento de la epidemia (7⇓-9). Sin embargo, la relación entre el momento en que se mantienen transitoriamente las NPI y los resultados finales será complicada y no necesariamente monótona (10). Dado que nuestro objetivo era evaluar la evidencia de un efecto de las INP en la transmisión, más que evaluar si las INP particulares de 1918 se mantuvieron lo suficiente como para evitar la propagación de la epidemia por completo, definimos a priori las tasas máximas de mortalidad como la principal medida de resultado. En consonancia con estas expectativas, la relación entre el momento de la intervención y las tasas máximas de mortalidad fue más fuerte y estadísticamente más convincente que la relación con las tasas totales de mortalidad en 1918.
La limitación más importante de nuestro estudio es que utilizamos las tasas semanales de exceso de mortalidad observadas como un sustituto de las tasas semanales de morbilidad de la comunidad, que no están disponibles para el período de estudio. Creemos que las tasas de exceso de mortalidad no transformadas son el registro más fiable (y menos cargado de suposiciones) de los efectos de la pandemia, pero es importante tener en cuenta que las proporciones de letalidad (PPC) en 1918 parecen haber variado entre las poblaciones, probablemente como resultado de los diferentes niveles de salud pública general, y es posible que hayan variado entre las ciudades de los Estados Unidos por razones similares. Los diferentes patrones de colonización bacteriana u otros factores no identificados también podrían haber contribuido a la variación de la PPC. Las diferencias en la PPC entre las ciudades podrían introducir un error sistemático en nuestros resultados (porque llevarían a un mayor número de muertes totales en una etapa determinada de la epidemia, y a picos más altos, en el mismo subconjunto de ciudades). Nuestro uso de una tasa de mortalidad máxima normalizada fue diseñado para evitar este error. Si nuestros resultados fueran artefactos de la variación de la PPC de una ciudad a otra, entonces las asociaciones encontradas deberían ser más débiles después de esta normalización; de hecho, cada una de las asociaciones más fuertes fue al menos comparativamente fuerte después de la normalización (Tabla 2, Pico normalizado), lo que sugiere que la variación de la PPC no creó las asociaciones que encontramos.
De manera más general, una posible explicación de nuestros hallazgos es que las epidemias inherentemente pequeñas (es decir, epidemias con curvas de mortalidad general más planas y pequeñas, debido a la variación en la PPC o en otros factores no considerados en nuestro análisis) podrían parecer asociadas a intervenciones más tempranas como un artefacto de cómo definimos «temprano». Sin embargo, si este fuera el caso, incluso las intervenciones no efectivas, consideradas individualmente, deberían correlacionarse con tasas de mortalidad máximas más bajas. De hecho, las NPI que parecen tener menos probabilidades de bloquear la transmisión directamente (por ejemplo, convertir la gripe en una enfermedad de declaración obligatoria, el cierre de los salones de baile y la prohibición de los funerales públicos) no tuvieron esa asociación. El hecho de que varias intervenciones individuales no se asociaran con picos más bajos sugiere que este artefacto estadístico no está presente.
Autores anteriores han observado que las epidemias que comenzaron más tarde tendían a ser más leves y han especulado que esto podría deberse a la atenuación del virus causante (3). Aunque la atenuación viral puede explicar los cambios en la PPC en el transcurso del periodo pandémico (que se extendió aproximadamente hasta marzo de 1920), este mecanismo parece una explicación poco probable para la sorprendente variabilidad de los resultados durante la oleada de otoño de 1918, dada la marcada transmisibilidad del virus letal y los cortos intervalos entre el inicio de las epidemias en diferentes ciudades. Una explicación potencialmente más plausible es que las autoridades políticas y de salud pública de las ciudades que se vieron afectadas más tarde respondieron con mayor rapidez y agresividad porque tenían varias semanas de aviso de la gravedad de la pandemia. Sujeto a las advertencias que conlleva una regresión lineal en un conjunto de datos tan pequeño, descubrimos que la fase de la epidemia en el momento de las intervenciones predijo el pico de mortalidad mejor que el momento del inicio de la epidemia. Este hallazgo sugiere que la asociación entre una intervención temprana y una menor mortalidad máxima puede explicarse en gran parte por el hecho de que las ciudades más afectadas respondieron más rápidamente. Se obtuvieron resultados similares cuando se incluyó la longitud en el análisis junto con la hora de inicio de la epidemia o en su lugar. Aunque no conocemos ninguna hipótesis mecánica que conecte la longitud directamente con la gravedad de la epidemia, nuestro análisis sugiere igualmente que la longitud no es un factor de confusión importante de nuestros resultados.
En una línea relacionada, el análisis de los segundos picos añade credibilidad a la inferencia de que los NPI fueron responsables de los primeros picos observados en las ciudades que implementaron los NPI con prontitud. Si los primeros picos más bajos fueran atribuibles a algún otro mecanismo (por ejemplo, un virus menos virulento, cambios estacionales en la transmisión, etc.), es difícil explicar por qué, tras la relajación de las NPI, estas ciudades con picos bajos tendieron a tener segundos picos más grandes. Por otro lado, si los NPI redujeron la primera oleada, dejando más susceptibles en las ciudades de intervención temprana, entonces se esperaría una segunda oleada más severa en estas ciudades, como se observó. En conjunto, tomamos estos hallazgos como prueba de que las NPI fueron capaces de reducir la transmisión de la gripe en 1918, pero que sus beneficios (como cabría esperar) se limitaron al tiempo que permanecieron en vigor.
En los análisis de sensibilidad, descubrimos que las asociaciones entre la intervención temprana y los mejores resultados se reforzaron cuando calculamos el tiempo de las intervenciones basándonos en el exceso de muertes acumuladas hasta 7 o 10 días después de la intervención, un esfuerzo por tener en cuenta el retraso esperado desde la incidencia de casos (que se ve afectada por las intervenciones) hasta la mortalidad. En parte, este refuerzo se debe probablemente al hecho de que las cifras de muertes retrasadas reflejan mejor la verdadera fase de la epidemia en el momento de la intervención. Sin embargo, el uso de un tiempo de retraso de esta manera plantea problemas de causalidad inversa. Si se utiliza un retraso mayor que el tiempo más corto desde la infección hasta la muerte (por ejemplo, la mediana, en lugar del mínimo, del tiempo hasta la muerte), entonces el número de muertes antes de la intervención, la variable independiente en nuestro análisis, se ve afectado por la propia intervención. Para evitar estas dificultades, adoptamos como análisis primario el enfoque más sencillo y conservador de definir la fase de la epidemia a partir de la fecha de la intervención, sin retraso. Esta elección tiene la ventaja adicional de que, en futuras pandemias, la tasa de mortalidad acumulada en exceso en el momento de una intervención es, en principio, conocible casi en tiempo real, mientras que la tasa de mortalidad con retraso no puede, por definición, conocerse en el momento de una intervención.
Las implicaciones de nuestro análisis deben interpretarse con cuidado. Nuestros análisis univariados de la relación entre los IPN individuales y los resultados son consistentes con la hipótesis de que el distanciamiento social a través del cierre de instituciones particulares (escuelas, iglesias y teatros) condujo a la reducción de la transmisión, pero las similitudes en el tiempo de varios IPN dentro de una ciudad dada hacen que sea muy difícil discriminar las contribuciones relativas de las intervenciones individuales (Fig. 2). Del mismo modo, no fue posible evaluar los efectos de las INF que se llevaron a cabo sólo en un pequeño número de ciudades, o que en general se aplicaron sólo al final de la epidemia, si es que se aplicaron, como las intervenciones en el transporte público (normas que prohíben las aglomeraciones y la introducción de horarios comerciales escalonados para reducir las aglomeraciones en el transporte público) o las ordenanzas de máscara. Independientemente de que estas medidas no arancelarias pudieran haber marcado la diferencia en ciudades concretas en las que se aplicaron de forma temprana, dicha aplicación temprana no fue lo suficientemente común como para evaluar si estaba asociada a mejores resultados. Una tercera consideración es que el registro histórico no es perfecto, y es posible que nuestro material fuente no capte toda la gama de intervenciones utilizadas o refleje el verdadero momento de aplicación de las que identifica. Por último, señalamos que la causalidad puede ser complicada; las intervenciones utilizadas pueden haber producido por sí mismas los efectos observados, o podrían haber actuado modificando las percepciones sobre la epidemia y provocando cambios en comportamientos privados no medidos. A pesar de estas advertencias sobre los detalles de la interpretación, las relaciones detectadas en nuestros análisis sugieren fuertemente que la implementación agresiva de las NPI resultó en curvas epidémicas más planas y una tendencia hacia mejores resultados generales en el otoño de 1918.
En la medida en que estos resultados proporcionan evidencia de que las NPI múltiples pueden reducir la transmisión de la influenza y mitigar el impacto de una pandemia, deben informar los esfuerzos actuales relacionados con la preparación para la pandemia. En particular, nuestros resultados subrayan la necesidad de que las autoridades de salud pública actúen con rapidez. La relación más fuerte entre las tasas máximas de mortalidad y el momento en que se realizan las NPI se observó para el número de intervenciones realizadas antes de que la CEPID superara los 20/100.000. Si asumimos una PPC del 2%, esto corresponde aproximadamente a las intervenciones realizadas antes de que se hayan producido las muertes causadas por las infecciones en el 1% de la población de una ciudad determinada. Teniendo en cuenta el ritmo de crecimiento de la pandemia y el desfase entre la infección y la muerte, quizá entre el 3% y el 6% de la población se habría infectado en ese momento. Este hallazgo subraya la necesidad de intervenciones muy rápidas para frenar la propagación de la enfermedad. Es probable que las comunidades que se preparan para poner en práctica las NPI de forma agresiva consigan mejores resultados que las comunidades que introducen dichas intervenciones de forma reactiva, y es posible que estén mejor posicionadas para gestionar los trastornos causados por las intervenciones más estrictas, como el cierre de las escuelas.
Por último, una cuestión práctica importante que requiere más estudio es la cuestión de cuándo se pueden relajar dichas intervenciones. Sin embargo, la implicación de los patrones observados en el momento y la gravedad de las segundas oleadas en 1918 parece clara. En ausencia de una vacuna eficaz, las ciudades que utilizan las NPI para mitigar el impacto de una pandemia siguen siendo vulnerables. En la práctica, y hasta que la capacidad de producción de vacunas de emergencia aumente, esto significa que en el caso de una pandemia grave, las ciudades probablemente tendrán que mantener los NPI durante más tiempo que las 2-8 semanas que fueron la norma en 1918.