Sinónimos: intoxicación por paracetamol
Antecedentes
El paracetamol está ampliamente disponible y existe desde la década de 1950. Se prescribe ampliamente y es barato de comprar sin receta, lo que lo convierte en un fármaco común tomado en sobredosis. Es un analgésico muy útil (solo o en combinación) y también es un antipirético. Normalmente se encuentra en forma de comprimidos de 500 mg, pero a menudo se combina con otros principios activos en diversos preparados.
En el Reino Unido es uno de los agentes más comunes de las autolesiones intencionadas. En Inglaterra y Gales se produjeron 219 muertes por intoxicación con paracetamol y sus compuestos en 2016. Esto representa un aumento del 11% respecto al año anterior. En un estudio realizado por un médico de cabecera inglés, figuró como el agente más común de autolesión entre los jóvenes de 10 a 24 años. La intoxicación por paracetamol es la causa más común de insuficiencia hepática aguda (IHA).
Para reducir la incidencia de la sobredosis de paracetamol, en 1998 se aprobó en el Reino Unido una legislación que limitaba el número de comprimidos que podían adquirirse en una sola compra: 16 comprimidos en la actualidad (hasta 32 comprimidos en las farmacias). Además, el paracetamol se suministraba en blísteres, lo que hacía que la obtención de los comprimidos reales llevara más tiempo.
La limitación del tamaño de los envases ha reducido el tamaño de las sobredosis y el número de muertes y trasplantes de hígado en Inglaterra y Gales, pero no en Escocia. Sin embargo, algunos autores han cuestionado este descenso.
Es importante recordar que, cuando se utiliza a niveles terapéuticos, el paracetamol suele ser seguro y eficaz. Sin embargo, se sabe que la toma de >100mg/kg o >4 g al día durante unos días puede provocar hepatotoxicidad.
La sobredosis de paracetamol puede producirse de forma intencionada y accidental, esto último debido al elevado número de productos combinados disponibles sin receta. También son frecuentes los casos de intoxicación accidental en niños.
Toxicidad
En función de la dosis de paracetamol ingerida (mg/kg de peso corporal):
- Menos de 150 mg/kg – poco probable.
- Más de 250 mg/kg – probable.
- Más de 12 g en total – potencialmente mortal.
Sin embargo, el paracetamol puede causar efectos adversos graves o mortales con alrededor de 150 mg/kg para muchos adultos. Existe una considerable variabilidad entre pacientes que depende de la edad, la salud y las sustancias que se toman con el paracetamol.
El nivel es más alto para los niños pequeños.
Existe un argumento teórico para el aumento del riesgo con la inducción enzimática o las bajas reservas de glutatión. Hay informes de casos de personas con alcoholismo crónico que toman sobredosis relativamente pequeñas o incluso dosis terapéuticas de paracetamol que desarrollan insuficiencia hepática. Sin embargo, un examen minucioso de estos informes de casos muestra algunas incoherencias y sugiere que no está claro que todos ellos aporten pruebas sustanciales que apoyen la hipótesis. Una revisión bibliográfica concluyó que había pocas pruebas clínicas de buena calidad que sugirieran que algún grupo de personas tuviera un mayor riesgo de sufrir una lesión hepática que otros.
Patofisiología
Después de tomarlo por vía oral, el paracetamol se absorbe bien en el estómago y el intestino delgado. Alcanza una concentración plasmática máxima en una hora, pero ésta puede ser de 30 minutos si se toma en forma líquida o de rápida absorción. Se inactiva principalmente en el hígado por conjugación, dando lugar a dos metabolitos: glucurónido o sulfato. A continuación, se excreta por vía renal a través de la orina.
- Cuando se toma en sobredosis la conjugación hepática se inunda, haciendo que el paracetamol se metabolice por una vía alternativa.
- Esto da lugar a un metabolito tóxico, la N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), que a su vez es inactivada por el glutatión, impidiendo rápidamente cualquier daño.
- Cuando las reservas de glutatión se agotan a menos del 30% aproximadamente, la NAPQI reacciona con aspectos nucleófilos de la célula, dando lugar a la necrosis. La necrosis se produce en el hígado y en los túbulos renales.
Se cree que la toxicidad aumenta en pacientes con inducción del sistema P450 a través de fármacos como la rifampicina, el fenobarbital, la fenitoína, la carbamazepina y el alcohol. Esto puede ocurrir en pacientes con bajas reservas de glutatión, como producto de:
- Variación genética.
- Estado VIH positivo.
- Malnutrición.
- Enfermedad hepática relacionada con el alcohol u otra.
Sin embargo, trabajos recientes han puesto en duda que la inducción del sistema P450 tenga algún efecto sobre la toxicidad del paracetamol.
Los pacientes pediátricos (menores de 5 años) parecen evolucionar mejor tras la intoxicación por paracetamol, tal vez debido a una mayor capacidad de conjugación con el sulfato, una mayor desintoxicación de NAPQI o mayores reservas de glutatión. Sin embargo, no debe asumirse que el tratamiento en los niños deba ser diferente al de los adultos, ya que ningún estudio controlado ha apoyado ninguna terapia pediátrica alternativa.
Características clínicas
- Con frecuencia, los pacientes son asintomáticos durante las primeras 24 horas o presentan síntomas abdominales inespecíficos (como náuseas y vómitos).
- La necrosis hepática comienza a desarrollarse después de 24 horas (elevación de las transaminasas, dolor en el cuadrante superior derecho e ictericia) y puede progresar a una insuficiencia hepática aguda.
- Los pacientes también pueden desarrollar:
- Encefalopatía.
- Oliguria.
- Hipoglucemia.
- Insuficiencia renal – suele ocurrir alrededor del tercer día.
- Acidosis láctica.
Evaluación
Historia
- Número de comprimidos, formulación, cualquier comprimido concomitante (incluya remedios herbales como sustancias, como la hierba de San Juan – un inductor de enzimas).
- Hora de la sobredosis.
- Riesgo de suicidio – ¿se dejó una nota?
- Si se tomó alcohol. La ingestión aguda de alcohol puede inhibir las enzimas hepáticas y puede reducir la producción de la toxina NAPQI, mientras que el alcoholismo crónico puede aumentarla (aunque la base de pruebas que apoyan estas preocupaciones es teórica más que basada en la experiencia).
Examen
- Por lo general, hay muy poco que encontrar, hasta que el paciente desarrolla un FLA.
- Si el FLA se desarrolla, puede observarse lo siguiente: ictericia, colgajo hepático, encefalopatía y hepatomegalia sensible.
Investigaciones
- Nivel de paracetamol: tomar el nivel de paracetamol cuatro horas después de la ingestión, o tan pronto como llegue el paciente si:
- El tiempo de sobredosis es superior a cuatro horas.
- Sobredosis escalonada (en las sobredosis escalonadas, el nivel no es interpretable excepto para confirmar la ingestión).
- U&E, creatinina – para buscar insuficiencia renal y tener una línea de base.
- LFTs: puede ser normal si el paciente se presenta temprano pero puede elevarse a ALT >1000 IU/L. Este es el nivel enzimático que se toma para indicar hepatotoxicidad.
- Glucosa: la hipoglucemia es común en la necrosis hepática – la glucosa en sangre capilar debe comprobarse cada hora.
- Pantalla de coagulación: el tiempo de protrombina es el mejor indicador de la gravedad de la insuficiencia hepática y el INR debe comprobarse cada 12 horas.
- Gases en sangre arterial; la acidosis puede ocurrir en una fase muy temprana, incluso cuando el paciente es asintomático. Se observa hasta en el 10% de los pacientes con FAL.
- El hemograma y los niveles de salicilatos no son necesarios de forma rutinaria.
En la actualidad se está estudiando el uso de biomarcadores de toxicidad para realizar una predicción más precisa sobre la sobredosis de paracetamol, con el fin de superar la dependencia de la información sobre el tiempo transcurrido desde la ingestión y la dosis inicial (que a menudo se obtiene del paciente o de terceros y puede ser muy inexacta).
Manejo
El manejo inmediato de una persona que ha tomado una dosis potencialmente tóxica de una sustancia en la hora anterior, se trata en el artículo separado Intoxicación aguda – Medidas generales.
La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) cambió las directrices sobre el manejo de la sobredosis de paracetamol en septiembre de 2012. Estas están muy simplificadas e incluyen un nomograma actualizado de una sola línea.
Hay que tener en cuenta que este nomograma es ultraconservador y que no hay consenso a nivel internacional sobre el manejo de la sobredosis de paracetamol.
Todos los pacientes que tengan un nivel de paracetamol plasmático cronometrado trazado en o por encima de la línea dibujada entre 100 mg/L a las 4 horas y 15 mg/L a las 15 horas después de la ingestión, deben recibir acetilcisteína. Esto es independiente de cualquier factor de riesgo que puedan tener para la hepatotoxicidad.
Si hay alguna duda sobre el momento de la ingestión (incluyendo una sobredosis escalonada durante una hora o más), debe administrarse acetilcisteína sin demora. No es necesario remitirse al nomograma de tratamiento.
La intoxicación por paracetamol relacionada con el paracetamol de liberación modificada, el paracetamol intravenoso, las dosis masivas de paracetamol (>1 g/kg) y la sobredosis de múltiples fármacos debe discutirse con un experto en toxicología siempre que sea posible.
Referir a la UCI si hay insuficiencia hepática fulminante – los tratados con N-acetilcisteína (NAC) al equipo médico y todos los para-suicidas al equipo psiquiátrico.
El tratamiento con N-acetilcisteína
Se cree que la NAC actúa mediante una serie de mecanismos protectores. Actúa como precursor del glutatión, favoreciendo la conjugación normal de cualquier resto de paracetamol, y también aporta tioles que funcionan como antioxidantes. Su eficacia en la prevención del daño hepático es prácticamente del 100% cuando se administra en las ocho horas siguientes a la ingestión. Después de ocho horas, la eficacia disminuye bruscamente.
Se deben administrar tres infusiones intravenosas consecutivas, de la siguiente manera:
- Primera infusión: dosis de carga inicial de 150 mg/kg de peso corporal durante 1 hora.
- Segunda perfusión: 50 mg/kg durante las siguientes 4 horas.
- Tercera perfusión: 100 mg/kg durante las siguientes 16 horas.
- El paciente debe recibir una dosis total de 300 mg/kg de peso corporal durante un periodo de 21 horas. Debe utilizarse un peso máximo de 110 kg al calcular la dosis para los pacientes obesos.
- Puede ser necesario un tratamiento continuado con NAC (administrado a la dosis y tasa utilizadas en la tercera perfusión), dependiendo de la evaluación clínica de cada paciente.
En la actualidad no existen contraindicaciones específicas para el uso de acetilcisteína. Incluso si existe una reacción previamente notificada, los beneficios del tratamiento superan los riesgos.
Se dispone de tablas de dosificación específicas en función del peso para orientar al profesional sanitario. Los niños reciben las mismas dosis y el mismo tratamiento que los adultos, pero con una cantidad reducida de líquido intravenoso, ya que la sobrecarga de líquidos es un riesgo potencial.
Un ciclo de tratamiento completo comprende tres dosis consecutivas, administradas secuencialmente, sin descanso entre las infusiones.
El tratamiento suele continuar durante la duración una vez que se inicia la NAC, independientemente de los niveles plasmáticos. Esto suele durar 24 horas. La NAC puede interrumpirse si se inicia antes de realizar un nivel de paracetamol adecuado, si el nivel está por debajo de la línea de tratamiento (cuando el nomograma es válido) y el paciente tiene unas pruebas de función pulmonar normales y está asintomático. La NAC se suele continuar si los análisis de sangre siguen siendo significativamente anormales después del primer curso. La dosis depende de los protocolos locales, pero a menudo es la misma que la de la tercera bolsa (la última administrada).
Antes del alta es conveniente volver a comprobar el INR, las pruebas renales y las pruebas de función pulmonar. Se debe aconsejar a los pacientes que vuelvan si se producen vómitos después del alta.
Presentación tardía
El tratamiento de los pacientes que se presentan más de 24 horas después de la ingestión es controvertido. El tratamiento se detalla en Toxbase® y es similar a la presentación entre 8 y 24 horas después de la sobredosis.
- Medir el INR, la creatinina, la ALT y el equilibrio ácido/básico de la sangre venosa o el bicarbonato.
- Si alguno de estos datos es anormal, consulte con el Centro Nacional de Información Toxicológica más cercano (0870 600 6266).
- El paciente está en tratamiento a largo plazo con inductores enzimáticos – por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifampicina, hierba de San Juan.
- El paciente consume regularmente alcohol en exceso.
- El paciente tiene una enfermedad hepática preexistente.
- Es probable que el paciente tenga una deficiencia de glutatión – p. ej., trastornos de la alimentación, fibrosis quística, infección por VIH.
NB: es probable que la concentración de paracetamol en plasma >24 horas después de la sobredosis esté por debajo del límite de detección, incluso después de una sobredosis considerable. Una concentración de paracetamol medible más de 24 horas después de la ingestión indica una sobredosis muy grande, o sugiere un error en el momento de la ingestión, o una sobredosis escalonada. Normalmente debe administrarse un tratamiento antidotal completo a los pacientes en los que se detecta paracetamol.
Sobredosis de paracetamol durante el embarazo
El paracetamol es el fármaco más comúnmente tomado en sobredosis durante el embarazo. Los metabolitos tóxicos resultantes pueden atravesar la placenta y provocar necrosis hepatocelular de las células hepáticas maternas y fetales.
La NAC puede unirse a los metabolitos tóxicos en la circulación materna y fetal al atravesar la placenta. La NAC parece ser segura durante el embarazo y, por tanto, debe administrarse.
Criterios de derivación a una unidad especializada
- Encefalopatía o elevación de la presión intracraneal (PIC). Los signos de edema del SNC incluyen PA >160/90 mm Hg (sostenida) o subidas breves (sistólica >200 mm Hg), bradicardia, postura descerebrada, espasmos extensores y mala respuesta pupilar. La monitorización de la PIC puede ayudar.
- INR >2,0 a las 48 horas o antes o >3,5 a las 72 horas o antes (por lo que hay que medir el INR cada 12 horas). La elevación máxima se produce alrededor de las 72-96 horas. Las pruebas de función hepática no son buenos marcadores de la muerte de los hepatocitos.
- Deterioro renal (creatinina >200 μmol/L). Controlar el flujo de orina y la U&E diaria y la creatinina sérica (utilizar hemodiálisis si >400 μmol/L).
- PH sanguíneo <7,3 (la acidosis láctica produce hipoxia tisular).
- Presión sistólica <80 mm Hg a pesar de una adecuada reanimación con líquidos.
- Hipoglucemia.
- Acidosis metabólica (pH <7,3 o bicarbonato <18 mmol/L).
Los criterios originales, que datan de 1989, eran los siguientes:
Listos para el trasplante si:
- PH Arterial <7.3 o lactato arterial >3,0 mmol/L después de una adecuada reanimación con líquidos; O
- Si se dan las tres circunstancias siguientes en un período de 24 horas:
- Creatinina >300 μmol/L.
- PT >100 segundos (INR >6,5).
- Encefalopatía de grado III/IV.
Considere firmemente el trasplante si:
- Lactato arterial >3.5 mmol/L después de la reanimación temprana con líquidos.
Más recientemente, se ha puesto a disposición un modelo dinámico de predicción en línea, basado en datos prospectivos que incluyen el análisis de más de 20 variables diarias evaluadas secuencialmente durante tres días después del ingreso en la UCI.
Pronóstico
La mortalidad por insuficiencia hepática grave es <5% con buenos cuidados de apoyo.
Aunque el trasplante de hígado sólo tiene una aplicación limitada, los pacientes deben ser identificados lo antes posible, preferiblemente en el segundo día. Los datos actuales indican un mal pronóstico si:
- Un pH arterial <7,30 (concentración de iones hidrógeno >50 nmol/L) en o después del segundo día tras la sobredosis (encontrado en ~70% de los casos con mal pronóstico).
- Una combinación de un tiempo de protrombina de más de 100 segundos (INR >6.5), creatinina plasmática >300 μmol/L y encefalopatía hepática de grado 3 ó 4 (sólo un 17% de supervivencia).
- Un aumento del tiempo de protrombina entre el tercer y el cuarto día después de la sobredosis.
El trasplante de hígado está probablemente contraindicado en pacientes con hipotensión grave, edema cerebral grave e infección grave.