Objetivo: Nuestro objetivo fue evaluar la contribución de la 6′,7′-dihidroxibergamotina (DHB) al efecto inhibidor del zumo de pomelo hacia el citocromo P450 (CYP) 3A4 intestinal.
Métodos: Se preparó un extracto acuoso de zumo de pomelo por centrifugación, filtración y lavado repetido de la partícula con agua. Las concentraciones de varias furanocumarinas en este «suero» de zumo de pomelo y en el zumo de pomelo entero se midieron por HPLC y sus identidades se confirmaron por cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem. A cinco voluntarios sanos se les administró un único comprimido de felodipino (10 mg) con zumo de pomelo entero, con suero que contenía zumo de naranja o con zumo de naranja natural (control). Los resultados farmacocinéticos del felodipino se evaluaron mediante métodos no compartimentales. Se compararon los efectos del suero y del DHB purificado (a las mismas concentraciones que se midieron en el suero que contenía zumo de naranja utilizado en el estudio clínico), in vitro, con respecto a (1) la inhibición reversible y basada en el mecanismo de la actividad catalítica del CYP3A4 expresado con ácido desoxirribonucleico complementario y (2) la pérdida dependiente del tiempo de la proteína CYP3A4 inmunoreactiva en células Caco-2 modificadas.
Resultados: La concentración de DHB en el suero era comparable a la medida en el zumo de pomelo entero (38 micromol/L frente a 43 micromol/L), y las concentraciones de otras furanocumarinas conocidas estaban muy por debajo de la menor concentración publicada necesaria para inhibir la actividad catalítica en un 50%. En relación con el zumo de naranja natural, el suero que contiene zumo de naranja aumentó significativamente la mediana del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de felodipino en 1,9 veces (P = 0,04) y aumentó la concentración máxima en 1,7 veces (P = 0,01). In vitro, el suero y el DHB purificado tuvieron efectos inhibitorios similares hacia la actividad del CYP3A4 con respecto tanto a la inhibición reversible (intervalo de confianza del 95%, 85% +/- 5,7% y 75% +/- 4,5%, respectivamente) como a la inhibición basada en el mecanismo tras una preincubación de 15 minutos (intervalo de confianza del 95%, 79% +/- 6,8% y 78% +/- 5,7%, respectivamente). En las células Caco-2, los grados promediados de pérdida de proteína CYP3A4 causados por el suero y el DHB purificado fueron idénticos (43%).
Conclusión: La interacción entre el suero del zumo de pomelo y el felodipino puede atribuirse en gran medida al DHB. Esto establece que la DHB es un importante contribuyente al efecto del zumo de pomelo.