La teoría mitocondrial del envejecimiento, una variante de la teoría de los radicales libres del envejecimiento, propone que la acumulación de daños en las mitocondrias y el ADNmt conduce al envejecimiento de los seres humanos y los animales. La observación de que la función mitocondrial disminuye y las mutaciones del ADNmt aumentan en las células de los tejidos de forma dependiente de la edad la corrobora. El deterioro de las enzimas respiratorias relacionado con la edad no sólo disminuye la síntesis de ATP, sino que también aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de una mayor fuga de electrones en la cadena respiratoria. El ADNmt humano, que no está protegido por las histonas y, sin embargo, está expuesto a altos niveles de ROS y radicales libres en la matriz de las mitocondrias, es susceptible de sufrir daños oxidativos y mutaciones en las células de los tejidos. En la última década, se han encontrado más de cien mutaciones de ADNmt en pacientes con enfermedades mitocondriales, y algunas de ellas también se dan en tejidos humanos envejecidos. La incidencia y la abundancia de estos ADNmt mutantes aumentan con la edad, especialmente en los tejidos con gran demanda de energía. Por otra parte, estudios recientes han revelado que la capacidad de la célula humana para hacer frente al estrés oxidativo se ve comprometida en el envejecimiento. El análisis comparativo de la expresión génica mediante la tecnología de microarrays ha demostrado que una serie de genes relacionados con la respuesta al estrés oxidativo están alterados en los animales que envejecen. Descubrimos que las transcripciones de la proteína-1 de respuesta al crecimiento temprano, las proteínas inducibles por daño al ADN y los genes de la glutatión S-transferasa aumentan en respuesta al estrés oxidativo en los fibroblastos de la piel humana. Además, las actividades de la Cu,Zn-SOD, la catalasa y la glutatión peroxidasa disminuyen con la edad, mientras que la actividad de la Mn-SOD aumenta con la edad hasta los 65 años y disminuye ligeramente a partir de entonces en los fibroblastos cutáneos. Este desequilibrio en la función de las enzimas antioxidantes puede dar lugar a una producción excesiva de ROS perjudiciales en la célula. Esta noción está respaldada por la observación de que los niveles intracelulares de H2O2 y el daño oxidativo al ADN y a los lípidos aumentan significativamente con la edad del donante de fibroblastos. Además, la reserva mitocondrial de glutatión reducido disminuye y el daño al ADN aumenta en los tejidos envejecidos. En conjunto, estas observaciones y nuestros hallazgos anteriores de que las mutaciones del ADNmt y el daño oxidativo aumentan en los tejidos humanos que envejecen sugieren que la teoría mitocondrial del envejecimiento está madura.