Un estudio realizado en 2003 por el Instituto de Investigación Biomédica y Farmacéutica de Nuremberg descubrió que más del 90% de los billetes de euro presentaban rastros de cocaína. En 2009, la Universidad de Massachusetts informó de resultados similares en los billetes estadounidenses. En ambos casos, el uso de billetes enrollados para «esnifar» líneas de cocaína se señaló como la causa principal de esta contaminación, aunque ambos estudios reconocieron que la transferencia entre billetes en las máquinas dispensadoras o contadoras de billetes había exagerado el alcance de este uso «recreativo» de la moneda.
Aunque esta variante de administración nasal no aparece en ninguna de las farmacopeas establecidas, estos estudios son un recordatorio de que la nariz es reconocida como un portal de administración muy conveniente para los medicamentos, prescritos formalmente o no. Los pueblos indígenas de América del Norte y del Sur ya utilizaban hace siglos la administración nasal de rapé de tabaco y una variedad de brebajes de hierbas psicotrópicas. Los registros indios y persas muestran que los médicos y boticarios hacían un uso generalizado de la nariz para tratar una serie de afecciones ya en la época medieval.
En Europa y EE.UU., la administración nasal experimentó un aumento del interés a partir de la década de 1980; como resultado, en las últimas tres décadas, algunas investigaciones excelentes, junto con un desarrollo muy innovador de las fórmulas y los dispositivos, han revelado oportunidades significativas en la administración nasal, generando así un crecimiento sustancial del mercado para el cambio de siglo. Dependiendo de la encuesta que se lea, el mercado mundial de la administración nasal se estima actualmente en unos 8.500 millones de dólares. El crecimiento del mercado de los productos nasales se situaba en torno al 20% anual a principios de siglo, aunque en la actualidad está más cerca del 6%. La administración nasal sigue siendo muy prometedora, pero también debemos ser conscientes de que no está exenta de dificultades.
¿Por qué, qué, dónde y cómo?
A principios de la década de 1990, recuerdo que un alto cargo de una importante empresa farmacéutica desestimó rotundamente la administración nasal como «algo para los mocos y poco más». Dado que el equipo estaba desarrollando con éxito un dispositivo nasal para una terapia sistémica basada en hormonas y que había trabajado previamente en otras terapias innovadoras de administración nasal, me sentí algo indignado. Sin embargo, para cualquier persona que operara fuera de esos campos en los que la nariz presentaba una vía de administración prometedora, la opinión expresada era quizá comprensible. Hoy en día existe una mayor conciencia de la administración de fármacos mediante dispositivos en general, y específicamente de la administración nasal. Así pues, ¿cuáles son los puntos centrales en los que la administración nasal tiene algo que ofrecer y por qué podría ser mejor que otras vías de administración alternativas, tal vez mejor conocidas?
– Empecemos por el porqué
La nariz presenta una amplia zona de mucosa altamente vascularizada y accesible. La administración no es invasiva y evita el metabolismo hepático de primer paso, con una excelente biodisponibilidad y un rápido inicio de acción en muchos casos. El reconocimiento de estos atributos fue uno de los principales factores del rápido crecimiento de los fármacos administrados por vía nasal, especialmente en aplicaciones sistémicas, en las décadas de 1980 y 1990.
– Así pues, ¿qué afecciones y terapias son adecuadas para la vía nasal?
Los mocos siguen siendo una molestia y, sin gran sorpresa, los descongestionantes de venta libre y las terapias antialérgicas de prescripción siguen representando entre el 70 y el 80% del mercado nasal en valor. En este segmento predominan los grandes volúmenes de productos de bajo precio. El resto del mercado está compuesto casi en su totalidad por una gama de terapias sistémicas de prescripción, con menores volúmenes de ventas pero con productos de precio significativamente más elevado. Entre los medicamentos y las afecciones tratadas se encuentran los siguientes:
- Vacunas: El revestimiento de la mucosa nasal constituye un lugar excelente para la vacunación. FluMist®/Fluenz’ para la gripe está autorizada en la UE y en Estados Unidos, y se están desarrollando vacunas para otras enfermedades, como la gripe H1N1, el norovirus y el virus del Nilo Occidental.
- Hormonas: Existe un gran interés por la administración nasal de una serie de hormonas, como la hormona paratiroidea (PTH), para el tratamiento de la osteoporosis, y la hormona del crecimiento humano (HGH). En el caso de la HGH intranasal se obtienen resultados comparables a los de la administración inyectada.
- SNC: Glaxo introdujo por primera vez el sumatriptán, para el alivio de la migraña, en forma de aerosol nasal, ofreciendo una alternativa de acción rápida y sin agujas a la inyección. AstraZeneca introdujo una versión en aerosol nasal de su tratamiento para la migraña con Zolmitriptán en 2002.
- Dolor irruptivo por cáncer: PecFent® fue lanzado por Archimedes Pharma en 2010 como un aerosol nasal de fentanilo, un potente analgésico opiáceo, formulado para que se gelifique en contacto con la mucosa nasal, desde donde se absorbe rápidamente para proporcionar alivio.
- Medicación de rescate: El Midazolam administrado por vía nasal para el tratamiento de las crisis epilépticas es sencillo, rápido, no requiere agujas y tiene un efecto muy rápido. Los resultados son alentadores y se espera su aprobación en la UE en breve. Las vías de administración alternativas (inyección IV o IM o rectal) implican agujas, pueden ser incómodas de usar y tienen un efecto retardado.
- Sobredosis de heroína: Otro ámbito para el tratamiento de rescate es el de la sobredosis de heroína. La naloxona, un antagonista opiáceo que revierte los efectos de la sobredosis de opiáceos, ha demostrado ser muy eficaz en un formato de administración nasal, con ventajas similares a las encontradas en el tratamiento de rescate de las convulsiones.
Como generalización, los fármacos lipofílicos se adaptan más fácilmente a la absorción nasal que los hidrofílicos, aunque se han desarrollado formulaciones para compensar la mala absorción de estos últimos. Además, en términos de peso molecular, 1kDa se considera generalmente un límite práctico, pero una vez más, se han desarrollado formulaciones innovadoras y potenciadores para permitir la administración de moléculas más grandes como la PTH, por ejemplo, con un peso molecular de 4,18 kDa.
– ¿En cuanto a dónde?
Claro, metemos el medicamento por la nariz, ¿es eso? Pues no, en realidad no. La nariz es un órgano complejo. La parte anterior (la parte visible) está revestida en su mayor parte por un epitelio escamoso no ciliado y no es el lugar preferido para la administración de medicamentos. Para la mayoría de las aplicaciones sistémicas, los cornetes o conchas, características en forma de rollo a lo largo de los lados de los conductos nasales y cubiertos con tejido mucoso ciliado, son el lugar donde se produce principalmente la absorción. La región olfativa, en el «techo» de la cavidad nasal, es de gran interés para la administración al SNC; las fibras nerviosas del bulbo olfativo (dentro del cerebro frontal) se extienden a través de una fina porción perforada del cráneo (la placa cribiforme) para presentar una alta densidad de células receptoras olfativas dentro de la cavidad nasal. Éstas forman una conexión entre la nariz y el cerebro, sorteando la barrera hematoencefálica.
– Por último, cómo
La técnica del usuario y el diseño del dispositivo para conseguir la máxima facilidad de uso son un aspecto de este tema, mientras que acertar con la formulación es el otro. Siempre es mejor considerar la formulación y el diseño del dispositivo al mismo tiempo, en las primeras etapas del desarrollo de cualquier producto combinado, pero esto es especialmente así en el caso de la administración nasal. La gama de dispositivos y formulaciones disponibles es muy amplia, por lo que a continuación se exponen algunas observaciones de primer nivel, principalmente relacionadas con los aerosoles nasales (el formato más común en comparación con las gotas o los geles):
La técnica del usuario y el diseño del dispositivo no se pueden separar fácilmente:
En principio, el rendimiento del aerosol debe ser independiente del operador; los mecanismos de funcionamiento que «disparan y administran» a un umbral de fuerza establecido son beneficiosos. La ubicación dentro de la fosa nasal es claramente importante: los diseños que fomentan el enganche correcto en la fosa nasal y mantienen la posición del dispositivo durante el accionamiento ayudan a la consistencia. Las tecnologías innovadoras de los dispositivos, como el nebulizador de malla nasal Aerogen, el sistema de administración nasal bidireccional OptiNose o el sistema de administración olfativa de precisión (POD) de Impel Neuropharma, afirman que mejoran la orientación de las zonas clave de la cavidad nasal. Una buena tecnología de dispositivos puede suponer una gran diferencia. Sin embargo, no debemos olvidar que leer unas instrucciones de uso (IFU) bien preparadas -y seguirlas- puede mejorar realmente los resultados. Los malos hábitos se aprenden fácilmente con los productos de venta libre, ya que muchos de nosotros simplemente tiramos las instrucciones de uso. Algunas ideas sencillas pueden ser eficaces; la técnica «contralateral» (mano izquierda, fosa nasal derecha y viceversa) aleja la pulverización del tabique y la dirige hacia los cornetes.
Una dosis de líquido superior a 100μl por fosa nasal suele provocar un desperdicio (en la garganta o en el labio superior). Incluso por debajo de 100μl, los cilios nasales eliminan la mucosidad de forma rápida y continua, por lo que un fármaco de absorción lenta puede ser eliminado (acabando en el estómago) antes de su absorción, lo que se traduce en una escasa eficacia. Las formulaciones que mejoran la absorción, o que favorecen la adhesión a la mucosa para permitir una absorción controlada (como PecFent®, véase más arriba) han demostrado su eficacia. Las formulaciones en polvo, en lugar de las líquidas, son otra respuesta al reto de los «100μl», aunque todavía hay que tener en cuenta el aclaramiento mucociliar. Las formulaciones sin conservantes son cada vez más comunes y son mejores para el paciente en muchos aspectos, pero los productos multidosis requieren cambios en el diseño del dispositivo para evitar la contaminación de su contenido, dado que estos dispositivos se introducen regularmente en la nariz.
El dispositivo es la interfaz entre el fármaco y el paciente, por lo que debe ser fiable y eficaz, pero fácil de usar correctamente. Para que sea terapéuticamente eficaz, la formulación debe permitir que el ingrediente activo sea absorbido por el tejido objetivo. Si se consigue todo esto, se pueden obtener excelentes resultados; un enfoque fragmentario puede ser menos que satisfactorio.
Pero nada es sencillo…
Y lo mismo ocurre con la administración de fármacos por vía nasal. Se han encontrado algunos problemas como:
Daños en el tabique nasal, especialmente con el uso frecuente de descongestionantes de venta libre. No cabe duda de que pueden producirse daños, que van desde la formación de costras y el dolor hasta casos (muy raros) de perforación. Sin embargo, las instrucciones de uso generalmente estipulan que estos productos no deben utilizarse durante más de tres a cinco días, mientras que la mayoría de los casos de daños en el tabique se producen después de períodos prolongados de uso. Aparte de los problemas de lesión del tabique, la «congestión de rebote», en la que el descongestionante deja de ser eficaz con un uso excesivo, significa que ignorar las instrucciones de uso es inútil y potencialmente perjudicial.
Se ha asociado un mayor riesgo de cáncer con el uso a largo plazo de calcitonina nasal en el tratamiento de la osteoporosis. Como resultado, los aerosoles nasales de calcitonina fueron retirados del mercado europeo en agosto de 2012, en Estados Unidos desde marzo de 2013 y en Canadá desde octubre de 2013. Dicho esto, cabe añadir que la calcitonina inyectada también conlleva ahora advertencias relativas al uso a largo plazo y al aumento del riesgo de cáncer.
En octubre de 2000, se utilizó en Suiza una vacuna nasal inactivada contra la gripe recientemente autorizada, pero se notificaron 46 casos de parálisis de Bell entre los tratados. Las investigaciones posteriores indicaron que esto podría estar relacionado con el adyuvante específico utilizado, por lo que se retiró la vacuna. A pesar de ello, la vacunación nasal sigue siendo ampliamente aceptada por las autoridades reguladoras.
Al igual que cualquier otro medicamento o producto combinado, pueden surgir complicaciones y problemas. Así pues, aunque se hace todo lo posible por identificar los problemas antes de su lanzamiento, en ocasiones se producen reacciones adversas, que a veces conducen a la retirada del producto.
¿Y ahora qué? Sin embargo, la administración nasal puede hacer algunas cosas muy bien y tiene algunas ventajas, como la eliminación de objetos punzantes, la relativa facilidad de uso y la aceptación por parte del paciente. La administración nasal ya se ha utilizado para reutilizar varios medicamentos existentes y probablemente podamos esperar más aplicaciones de «gestión del ciclo de vida» de la administración nasal en el futuro. Pero si miramos más allá en el horizonte, ¿qué ocurrirá entonces?
La administración de fármacos biológicos para tratar enfermedades del sistema nervioso central, como el Parkinson, el Alzheimer y los accidentes cerebrovasculares, ha sido una misión durante muchos años. Tanto OptiNose como Impel afirman haber mejorado el acceso a la región olfativa y, en abril de 2013, Impel Neuropharma publicó los resultados que demostraban que su dispositivo POD era capaz de depositar un tripéptido radiomarcable en la cavidad nasal profunda con la consiguiente entrega rápida y significativa al SNC.
También hay interés en la posibilidad de entregar terapias basadas en células para curar trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Parkinson. Un estudio muy interesante, dirigido por el Hospital Universitario de Tubinga en 2011, indicó que las células madre mesenquimales, administradas en el cerebro de ratas a través de la región olfativa nasal, dieron lugar a una restauración sustancial del daño neurodegenerativo y de la función motora.
Estos son solo un par de ejemplos y es demasiado pronto para sugerir que un aerosol nasal pueda revertir los efectos de un accidente cerebrovascular o una afección humana similar a corto plazo. Pero los progresos realizados en los últimos 30 años merecen un reconocimiento. Y en áreas como el alivio del dolor, las terapias de emergencia, la administración de hormonas y la vacunación, la administración nasal todavía tiene mucho que ofrecer, siempre que mantengamos un enfoque común sobre el fármaco, la formulación, el dispositivo de administración y el paciente.
Agradecimientos
Las estadísticas de la administración nasal tienden a agruparse con las de la administración inhalada, a pesar de que, en general, el único factor común es la asociación con el tracto respiratorio. En consecuencia, es difícil extraer cifras específicas para el mercado de los medicamentos nasales. Por lo tanto, el equipo desea agradecer al Dr. René Bommer su permiso para utilizar los datos del mercado de fármacos nasales investigados y publicados por pharmAccel Consulting, así como sus útiles consejos y observaciones sobre el panorama de la administración de fármacos por vía nasal.