Abstract
La cetoacidosis diabética euglucémica (EDKA) se consideraba un trastorno poco frecuente con su definición y factores precipitantes específicos. Sin embargo, con el amplio uso de los inhibidores del cotransportador de glucosa de sodio 2 (SGLT-2), la clase más reciente de agentes antidiabéticos, la EDKA ha vuelto a ser el centro de atención. Cada vez se notifican más casos relevantes y se conocen mejor los mecanismos del EDKA. Parece cada vez más claro que el EDKA es más común de lo que solíamos creer. La EDKA asociada al inhibidor de SGLT-2 también indica una revisión necesaria de nuestra comprensión previa de la cetoacidosis «diabética», ya que el inhibidor de SGLT-2 predispone a los pacientes a la CAD de una manera «famélica». En realidad, cada vez hay más informes sobre la cetoacidosis inducida por la inanición. Es necesario reexaminar la nomenclatura y la cognición antes «exclusivas» de estas entidades. El hecho de que las interacciones hormonales en la CAD puedan diferir de la gravedad de la deficiencia de insulina también puede haber servido en el escenario del EDKA. Los inhibidores de SGLT-2 son de reciente aprobación en China. El propósito principal de este trabajo es tener una mejor comprensión de la situación y actualizar nuestros conocimientos con un enfoque en la patogénesis de EDKA.
1. Introducción
La clase más reciente de agente antidiabético inhibidor de SGLT-2 se utiliza ampliamente con sus efectos confirmatorios en la reducción de la glucosa en sangre, la presión arterial y el ácido úrico y los resultados cardio-renovadores favorables . Junto con ello está la cuestión de los posibles efectos adversos de la CAD. La mayoría de los casos de CAD asociados a los inhibidores de SGLT-2 notificados son CAD euglucémica (CADPE). Hasta el momento, los inhibidores de SGLT-2 se están convirtiendo en una etiología representativa de la CAD y han alimentado el interés por revisar este «viejo» tema.
Debido a la percepción clínica más aguda de esta entidad, se notifican más casos de CAD. Cada vez está más claro que el EDKA no es tan raro como solíamos creer. Es posible que muchos casos no hayan sido diagnosticados o lo hayan sido erróneamente. Dos inhibidores del SGLT-2, la dapagliflozina y la empagliflozina, han sido aprobados recientemente por la Administración de Alimentos y Medicamentos de China. Una mejor comprensión del mecanismo subyacente ayudará a optimizar la aplicación clínica de esta nueva medicación estrella.
2. Representación de casos
Revisamos los 156 ingresos por CAD en nuestro centro médico durante los últimos 4 años e identificamos 4 casos de EDKA con una incidencia del 2,6%, lo que arrojaría algo de luz sobre la frecuencia de EDKA en el trabajo clínico real antes de la aplicación de los inhibidores de SGLT-2. Los 4 casos de EDKA se describen brevemente como sigue:
La paciente del caso nº 1 era una mujer de 20 años con diabetes de tipo 1 en régimen de insulina basal-bolo. Tuvo dolor de garganta y malestar durante los 3 días anteriores y se autodiagnosticó que tenía «gripe» y se trató bebiendo más agua. Como había perdido el apetito y comía poco, se había saltado la inyección de insulina lispro antes de las comidas durante 2 días, pero siguió inyectándose insulina glargina a una dosis reducida (de 15 U a 10 U). La exploración física reveló una hinchazón moderada en sus amígdalas bilaterales sin indicación de purulencia, y los exámenes de los pulmones, el corazón y el abdomen eran normales. Las constantes vitales eran normales. Su glucemia en el punto de atención fue de 10,4 mmol/l. Teniendo en cuenta sus antecedentes de diabetes de tipo 1, el médico de urgencias ordenó un análisis de gases en sangre arterial (ABG) que mostró un pH de 7,23 y un HCO3- de 14,9 mmol/l. Junto con un análisis de orina positivo, se hizo el diagnóstico de CAD. Se administró un tratamiento de hidratación y una infusión de insulina intravenosa a pequeñas dosis, junto con dextrosa al 5% para mantener su glucemia en 7,8~14,1 mmol/l. El episodio de acidosis se resolvió completamente al día siguiente.
La paciente del caso nº 2 era una mujer de 54 años con una historia conocida de esquizofrenia tratada con clozapina y clorhidrato de sertralina. Había desarrollado anorexia, poliuria y polidipsia durante un mes y fue acompañada a urgencias por náuseas, vómitos y dolor abdominal durante 2 días. En la presentación, tenía una respuesta lenta pero bien orientada. La exploración física mostraba taquicardia y una leve sensibilidad por debajo del ombligo, sin guardia muscular. Las constantes vitales estaban dentro de la normalidad. La prueba rutinaria de glucosa en sangre en el punto de atención fue de 9,0 mmol/l. Los análisis de sangre mostraron lo siguiente: recuento de glóbulos blancos (WBC) (10 × 109/l), neutrófilos (6,5 × 109/l), amilasa (168 U/l), Na+ (146 mmol/l), K+ (2,9 mmol/l) y Cl (96 mmol/l). Se solicitó un TAC de abdomen. Mientras tanto, se le administró una transfusión de solución salina al 0,9% junto con antibióticos y un IBP (inhibidor de la bomba de protones). En la hora siguiente, el paciente estaba inquieto y desarrolló disnea. Un análisis instantáneo de ABG mostró un pH de 7,15, una PCO2 de 23, un HCO3- de 13,9 mmol/l, un ácido láctico plasmático de 0,6 mmol/l, un Na de 143 mmol/l, un K de 2,5 mmol/l y una glucosa de 10,2 mmol/l. Análisis de orina: cuerpos cetónicos (+++), glucosa (++). El TAC abdominal resultó negativo. Fue ingresada en el hospital y tratada con cetoacidosis. Se administró dextrosa al 5%~10% junto con infusión de insulina intravenosa. La acidosis metabólica se resolvió al segundo día, y su amilasa plasmática disminuyó fácilmente. Otras pruebas mostraron una HbA1c de 9,4%, un anticuerpo GAD negativo y un triglicérido en ayunas de 1,71 mmol/l. Se le diagnosticó diabetes mellitus de tipo 2. No había antecedentes familiares de diabetes. Su aumento de peso durante los dos últimos años y sus antecedentes médicos de esquizofrenia y tratamiento con clozapina se consideraron factores de riesgo. El resto de su hospitalización fue sin acontecimientos, y fue dada de alta con metformina y gliclazida.
La paciente del caso nº 3 era una mujer de 30 años con 1 año de diabetes mellitus tipo 2. Estaba embarazada de 28 semanas (G2P0, con un aborto espontáneo hace 4 años). Anteriormente estaba en terapia dual de metformina/sitagliptina y cambió a la fórmula de insulina humana premezclada (Humulin 70/30R) después de quedarse embarazada. Para esta misma visita, tenía programado el segundo tratamiento con láser para los ojos. Se sentía bien, pero el análisis de orina aleatorio reveló 4+ del cuerpo cetónico. También admitió tener cetonuria repetida a 2+~3+ durante su seguimiento obstétrico. Su cuerpo cetónico en orina siguió siendo 3+ después del ingreso, mientras que la glucemia aleatoria era de 6,7 mmol/l. El análisis de ABG reveló lo siguiente: pH (7,31), pCO2 (28 mmHg), HCO3- (19,2 mmol/l), Na (141 mmol/l), K (4,2 mmol/l), Cl (100,0 mmol/l), ácido β-hidroxibutírico en sangre (4,2 mmol/l) y HbA1c (6,7%). Se confirmó una cetosis consistente con acidosis metabólica por anión gap. Dado que no tenía problemas para comer, se implementó la hidratación oral, así como sugerencias de dietas personalizadas. Mientras tanto, se cambió su terapia de insulina a un régimen basal-bolus con insulina aspart antes de las comidas (6 U) e insulina detemir antes de acostarse (8 U). Su glucemia estaba controlada y los resultados de la gasometría mejoraron. La analítica del tercer día mostró un pH de 7,36, una pCO2 de 29 mmHg y una HCO3- de 22 mmol/l. El análisis de orina mostró un 1+ del cuerpo cetónico. Recibió la segunda terapia láser durante la estancia en el hospital y volvió al centro obstétrico local para su seguimiento. Dio a luz a un niño sano de 3,3 kg por cesárea en la semana 36.
El paciente del caso nº 4 era un varón de 54 años con diabetes mellitus tipo 2 desde hacía 20 años. Había estado en tratamiento con CSII (infusión continua de insulina subcutánea) durante 8 años y también había empezado a tomar liraglutida (1,2 mg/día) hace 3 años. Fue enviado a urgencias por melena durante 2 días y hematemesis una vez. Fue admitido en el departamento de gastroenterología con una hemorragia gastrointestinal superior. Admitió haber consumido alcohol justo antes de este episodio. Se inició el ayuno estándar y la terapia con IBP junto con la reposición de líquidos (principalmente solución salina isotónica). Se suspendió el tratamiento con CSII y liraglutida, ya que su glucemia seguía siendo baja (5,2~12,9 mmol/l). Al tercer día, el paciente desarrolló náuseas y vómitos y tuvo una respiración dificultosa. Los marcadores séricos cardíacos siguen siendo normales, y su análisis de ABG reveló acidosis metabólica: pH (7,25), pCO2 (25 mmHg), HCO3- (15,7 mmol/l), Na+ (142 mmol/l), K+ (3,0 mmol/l), y Cl (100,2 mmol/l). La glucemia plasmática era de 9,7 mmol/l, y el ácido β-hidroxibutírico en sangre era de 3,1 mmol/l con una cetona en orina de 3+. El endocrinólogo consultor dio el diagnóstico de EDKA y sugirió una infusión de insulina intravenosa junto con dextrosa para mantener la glucosa en sangre alrededor de 10 mmol/l. Sus síntomas se aliviaron. La acidosis se corrigió en 6 horas. El paciente reanudó entonces la infusión continua de insulina basal a través de su bomba de insulina. La gastroscopia reveló una úlcera bulbar duodenal. El resto de su hospitalización fue sin incidentes.
Las características clínicas de los 4 pacientes se resumen en la Tabla 1.
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Glucosa en sangre (mmol/l). β-HDB: β-hidroxibutírico (mmol/l); TG: triglicéridos plasmáticos (mmol/l); Scr: creatinina sérica (μmol/l); UGIH: hemorragia digestiva alta.
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3. Discusión
Hemos identificado a 4 pacientes con EDKA en 156 ingresos por CAD. Tres de ellos tenían diabetes tipo 2, y sólo un paciente tenía diabetes tipo 1. Gracias a la vigilancia clínica de los médicos, todos los pacientes recibieron un diagnóstico y un tratamiento oportunos antes de que su estado empeorara de forma crítica. Nuestro centro médico no suele tratar a pacientes pediátricos, lo que explica que tengamos menos pacientes de tipo 1. Lo mismo ocurre con los embarazos diabéticos, ya que no disponemos de una clínica obstétrica. Aun así, la incidencia de EDKA es sorprendentemente alta, lo que indica que es una manifestación más común en la CAD. Con la llegada de los inhibidores de SGLT-2 a la práctica clínica, es necesario conocer mejor su patogenia para reconocer a los pacientes y condiciones susceptibles.
El EDKA fue descrito por primera vez por Munro et al. como episodios de CAD con glucemia < 300 mg/dl y bicarbonato plasmático ≦ 10 mmol/l . Jenkins et al. informaron de 23 EDKA de 722 episodios de CAD (3,2%) en 1993, basándose en los mismos criterios que adoptaron Munro et al. Propusieron una glucemia < 10 mmol/l como criterio de glucosa para la CAD verdadera y comunicaron una incidencia del 0,8~1,1% (según el criterio de bicarbonato plasmático ≤ 10 mmol/l o ≤15 mmol/l) . En la actualidad, el criterio de glucosa en sangre para el EDKA es <200 mg/dl (11,1 mmol/l) .
El EDKA solía tomarse como una condición rara que ocurría predominantemente en la diabetes tipo 1. A decir verdad, todos los pacientes que Munro et al. y Jenkins et al. (excepto un paciente anciano con infarto de miocardio) reportaron en sus estudios tenían diabetes insulinodependiente. La deficiencia intrínseca de insulina en estos pacientes fue el escenario evidente de los episodios de EDKA, siendo la disminución de carbohidratos y el mantenimiento (en muchos casos con dosis aumentadas) de la terapia de insulina los responsables de la glucemia relativamente baja . La menor deshidratación y la pérdida continua de glucosa por la orina también se consideraron posibles contribuyentes . Así que es el significado histórico de la verdadera cetoacidosis euglucémica «diabética».
Pero es sólo una pequeña parte en el cuadro completo de EDKA, por lo que es el mecanismo asumido. Incluso en este subconjunto de casos clásicos de EDKA , hubo un debate desde el principio si la glucosa «normal» en EDKA se deriva en parte de la disminución de la producción endógena de glucosa a través de la gluconeogénesis o del aumento de la pérdida urinaria . La cuestión podría haber quedado en gran medida sin resolver . Hasta ahora, está claro que las tasas de producción de glucosa hepática varían mucho entre los episodios de CAD, desde tasas disminuidas y normales hasta elevadas, al igual que la concentración de insulina endógena en los episodios de CAD. Las diferentes condiciones precipitantes, como la gravedad del ayuno o la deshidratación, pueden ser responsables de esta variedad. Pero el significado de la variedad en pacientes particulares sigue siendo oscuro.
Los enfoques actuales de la corriente principal sobre el mecanismo de la CAD son esencialmente los mismos que las suposiciones iniciales hechas por varios autores . La disminución de la ingesta de hidratos de carbono provoca una insulinopenia y un aumento del glucagón. El aumento de la relación glucagón/insulina promueve aún más la lipólisis y la cetogénesis. Mientras tanto, el déficit de carbohidratos y el tratamiento continuado con insulina facilitan la «euglucemia» (Figura 1). Una etiología bien conocida del EDKA incluye el embarazo , los trastornos de almacenamiento de glucógeno , la restricción dietética/la inanición , y el alcohol y la inhibición de SGLT-2 . Sin embargo, el mecanismo no está exento de dudas. Por un lado, es ambiguo el déficit de insulina y la compensación de la misma. Ya se sabe que la concentración de insulina necesaria para suprimir la lipólisis es muy inferior a la que se necesita para promover la utilización de la glucosa , aunque también es cierto que la actividad hipoglucémica de la insulina no presenta el fenómeno del «umbral» mientras que sus actividades antilipolítica y anticetósica sí. Por otra parte, es difícil decir qué es lo que realmente desencadena el EDKA.
Hasta ahora, los estudios sobre la patogénesis del EDKA asociado a inhibidores de SGLT-2 han aclarado algunas cosas sobre el EDKA . Mediante la inhibición competitiva de SGLT-2 en el túbulo contorneado proximal, los inhibidores de SGLT-2 bloquean la reabsorción del 30~50% de la glucosa filtrada en la orina primaria . El efecto hipoglucémico de este «déficit de carbohidratos» sólo se compensa en parte por el aumento de la producción endógena de glucosa (EGP) a través de la gluconeogénesis y la disminución de la eliminación tisular de glucosa (TGD) . Se produjo un cambio metabólico de la utilización de la glucosa a la utilización de los lípidos, al igual que lo que ocurre en la inanición . El descenso de la glucosa en sangre provoca una disminución de la insulina circulante y un aumento de la concentración de glucagón. El inhibidor de SGLT-2 por sí mismo es un estimulador de la secreción de glucagón , lo que aumenta aún más la lipólisis y la cetogénesis. La disminución de la reabsorción de cetonas también contribuye a la cetonemia. Cualquier otro precipitante, como el aumento de la resistencia a la insulina debido al estrés, el ayuno prolongado o la disminución ambiciosa del secretagogo de insulina o de la insulina, podría transformar al paciente de este estado cetogénico inducido por los fármacos en cetoacidosis . Aunque no existe un fenotipo establecido en la diabetes de tipo 2 en relación con el EDKA asociado a los inhibidores de SGLT-2, parece que las personas con una peor reserva de función de las células β, una mayor duración de la diabetes, un peor control de la misma y un menor IMC son más susceptibles al EDKA, por no hablar de la diabetes de tipo 1 . El uso fuera de etiqueta de los inhibidores de SGLT-2 en la diabetes tipo 1 debe tomarse con mucha cautela, y algunos recomendaron la monitorización diaria de las cetonas en la sangre o la orina , que es difícil de llevar a cabo en el mundo real (el mecanismo de EDKA asociado a los inhibidores de SGLT-2 se ilustra en la Figura 2).
Una parte esclarecedora de la EDKA inducida por el inhibidor SGLT-2 es que se trata más de una «inanición» que de una «diabetes». Se solía hacer mucho hincapié en la distinción entre la cetoacidosis por inanición y la EDKA, afirmando que esta última es el resultado de una deficiencia grave de insulina. La EDKA asociada a los inhibidores de SGLT-2 desafía este significado tutelar de ser «diabético». Curiosamente, algunos EDKA verdaderos eran en realidad de «inanición» que ocurrían en una población diabética . No es irracional decir que el diferencial es de alguna manera de nomenclatura y es condicional. La CAD asociada a los inhibidores de SGLT-2 es una ilustración de la importancia de la «inanición» en la CAD, al igual que el hecho de que la inanición rara vez provoca una cetoacidosis grave en una población no diabética es una indicación de otros factores que contribuyen a la CAD, como la deficiencia de insulina.
Así pues, la cetosis puede iniciarse por un déficit de hidratos de carbono (ayuno/inanición, SGLT-2) o por una deficiencia de insulina. El pronóstico posterior de la cetosis inicial depende entonces de otros factores como la deficiencia/compensación de insulina, las enfermedades intercurrentes, el embarazo y el manejo de los días de enfermedad. Los puntos de partida separados ayudarán a demostrar mejor la patogénesis de la EDKA (como se muestra en las figuras 3 y 4).
La cetosis inducida por la ingesta de alimentos rara vez se desarrolla hasta el estadio de cetoacidosis grave en un paciente diabético no insulinodependiente. Precipitantes como la distrofia muscular, la pérdida de peso significativa (sarcopenia) y la enfermedad hepática crónica agravan el agotamiento del glucógeno y reducen la gluconeogénesis con menos sustratos y una reserva de función hepática pobre. El déficit de glucosa supera la resistencia a la insulina compensatoria y el aumento de la PGA. El bajo nivel de glucosa en sangre resultante y un cambio metabólico hacia la utilización de los lípidos junto con la deficiencia de insulina terminan en EDKA (el EDKA desencadenado por otros precipitantes en el entorno no dependiente de la insulina se demuestra brevemente en la Figura 3.)
En el fondo de la deficiencia grave de insulina, el paciente está fácilmente predispuesto a la cetosis. La resistencia a la insulina y la elevación de las hormonas contrarreguladoras durante los periodos de estrés agravan la deficiencia de insulina hasta tal punto que no puede ser compensada por los manejos de los días de enfermedad (incremento de la insulina, ingesta de líquidos, etc.) (la EDKA en un entorno insulinodependiente se ilustra en la figura 4). El trabajo de Meek et al. podría arrojar algo más de luz sobre el control de la glucemia en la CAD. En su estudio, la reversión de la hiperglucagonemia mediante liraglutida o un anticuerpo neutralizador del glucagón no suprime el aumento de la expresión gluconeogénica hepática ni mejora el control de la glucemia, pero sí atenúa la cetosis en la diabetes no controlada. Además, dedujeron que el glucagón es un mecanismo «redundante» en la hiperglucemia diabética, pero un contribuyente «constante» a la cetogénesis. El mecanismo que subyace a este desacoplamiento de la actividad hiperglucémica del glucagón de su efecto cetogénico podría ser de nivel molecular (el agotamiento del factor de transcripción de caja de horquilla 1, FOX-1, en las células β). Si esto es cierto, sería una nueva perspectiva de las interacciones hormonales en la CAD. En el contexto de una deficiencia severa de insulina, el glucagón podría dedicarse principalmente a la cetogénesis más que a la gluconeogénesis . Cuando la hiperglucemia resultante de la deficiencia de insulina se alivia parcialmente con la sustitución de insulina exógena, se produce la CAD. Con este enfoque simplificado de la glucemia en la CAD, también parece comprensible la afirmación de que el EDKA es una CAD parcialmente tratada . Puede ser la verdad en algunos EDKA en la diabetes tipo 1 donde la condición «euglucémica» y «cetoácida» es una respuesta temporal al tratamiento con insulina.
Desde este punto de vista, el embarazo es un factor de riesgo bastante especial para EDKA. Encaja en cualquiera de los dos patrones . Con la placenta fetal como tejido eficiente consumidor de glucosa, se produce un cambio hacia la utilización de lípidos en el metabolismo materno. La deficiencia de insulina también se agrava significativamente debido a la importante resistencia a la insulina de todas esas hormonas relacionadas con la placenta y otras hormonas contrarreguladoras. Por lo tanto, la CAD tiende a ocurrir con más frecuencia en el embarazo con niveles de glucosa en sangre más bajos. En el embarazo, la paciente lucha constantemente contra el «hambre de glucosa» y la insuficiencia de insulina. Incluso un ayuno breve provoca una cetosis más grave en el embarazo (la «inanición exagerada») . La EDKA en el embarazo podría ser más engañosa con sus cambios atípicos en la ABG (la alcalosis respiratoria compensatoria es común en el embarazo) en pacientes asintomáticas . La cetonuria persistente incluso con su alimentación aparentemente normal en nuestro caso de la paciente nº 3 es la mejor demostración de su «hambre de glucosa» e insuficiencia de insulina, indicando que estuvo al borde de la cetoacidosis todo ese tiempo. La prueba posterior mostró una acidosis por brecha aniónica.
En resumen, el EDKA asociado a los inhibidores de SGLT-2 proporciona nuevos conocimientos sobre el mecanismo de patogénesis del EDKA. Ayuda a identificar a los pacientes susceptibles con características predisponentes. Desde un punto de vista práctico, aún quedan muchas cuestiones por aclarar; por ejemplo, ¿cuál es el mecanismo exacto de la glucosuria prolongada e incluso de la cetoacidosis recurrente en algunos casos tras la interrupción de los inhibidores de SGLT-2? ¿Cuál es la importancia clínica de los medicamentos concomitantes que podrían influir en la secreción de inulina/glucagón, como las estatinas y los IECA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) con los inhibidores de SGLT-2? Y desde el punto de vista de EDKA, una combinación de metformina e inhibidores de SGLT-2 ciertamente complica la situación.