Acetato de abiraterona
Mecanismo de acción
El acetato de abiraterona está indicado en combinación con prednisona para el tratamiento de pacientes con CPRC metastásico que hayan recibido previamente quimioterapia con docetaxel. La abiraterona es un análogo estructural de la pregnenolona e inhibe una enzima necesaria para la síntesis de andrógenos, la 17α-hidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17), que se expresa en el tejido testicular, prostático y suprarrenal. La inhibición de la CYP17 provoca una reducción de la síntesis de andrógenos en los testículos, las glándulas suprarrenales y el tejido prostático, lo que da lugar a una reducción de los niveles séricos de testosterona y otros andrógenos. La abiraterona es más selectiva y específica que el ketoconazol, que también se ha utilizado para tratar el cáncer de próstata avanzado. Aunque la actividad de la abiraterona se limita principalmente a los efectos sobre la producción de andrógenos, se produce un aumento reactivo de la corticotropina secundario a una respuesta hipofisaria a la inhibición suprarrenal parcial, que puede conducir a un aumento de la producción de mineralocorticoides. Esto puede dar lugar a hipopotasemia e hipertensión, que pueden reducirse mediante la administración simultánea de prednisona.
Farmacocinética
Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de abiraterona se alcanzan en 1,5-4 horas (media 2). La administración con alimentos aumenta la exposición sistémica de abiraterona. La concentración máxima (Cmáx) fue 7 veces mayor tras la administración con una comida baja en grasas (7% de grasa, 300 calorías) y 17 veces mayor tras la administración con una comida alta en grasas (57% de grasa, 825 calorías) en comparación con el estado de ayuno. Asimismo, el AUC fue 5 veces mayor después de la comida baja en grasas y 10 veces mayor después de la comida alta en grasas.
Después de una dosis de 1000 mg, la Cmáx en estado estable fue de 226 ng/mL y el AUC fue de 1173 ng-h/mL. La unión a proteínas de la abiraterona fue >99% y el volumen medio de distribución fue de 19,669 L. El acetato de abiraterona se metaboliza en abiraterona y presenta una semivida terminal media de 12 horas. Tras la administración de acetato de abiraterona con 14C, el 88% de la dosis se eliminó en las heces y el 5% en la orina.
Administración
Abiraterona se presenta en forma de comprimidos de 250 mg y se administra a una dosis de 1000 mg diarios en combinación con prednisona 5 mg administrada dos veces al día. Los comprimidos deben tomarse enteros y con el estómago vacío, sin alimentos durante 2 horas antes y 1 hora después de la administración. La vida media de abiraterona aumentó a 18 horas en pacientes con deterioro hepático leve y a 19 horas en aquellos con deterioro hepático moderado. Los pacientes con disfunción hepática moderada (clase B de Child-Pugh) deben recibir 250 mg diarios. El fármaco no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Si un paciente desarrolla hepatotoxicidad durante el tratamiento, la dosis debe ser suspendida hasta su recuperación y reinstaurada a 750 mg/día. Si la hepatotoxicidad se repite con 750 mg, la dosis debe suspenderse hasta la recuperación y reinstaurarse con 500 mg/día. Si la hepatotoxicidad se repite con 500 mg/día, se debe interrumpir el tratamiento.
Un primer estudio demostró que la administración de abiraterona sola daba lugar a un aumento compensatorio de los niveles séricos de la hormona luteinizante que superaba el efecto supresor de la abiraterona. El fabricante recomienda que se continúe con los agonistas de la LHRH en los pacientes que reciben abiraterona e incluye esta recomendación en su información de asesoramiento al paciente. La mayoría de los pacientes de los ensayos clínicos habían recibido previamente agonistas de la LHRH. Aunque la mayoría de los ensayos no indicaron que se continuara con los agonistas de la LHRH, la mayoría de ellos indicaron que los niveles séricos de testosterona se mantuvieron en 50 ng/dL o menos (Tabla 3), lo que muy probablemente fue el resultado de la administración continuada de LHRH. Los criterios de elegibilidad para el estudio incluían la terapia de privación de andrógenos en curso y un nivel de testosterona sérica de 50 ng/dL o menos.
Actividad clínica
Los ensayos clínicos de abiraterona se resumen en la Tabla 3. En una ampliación de la parte de fase 2 de un estudio de fase 1/2 se inscribieron 42 hombres con CPRC no tratados con quimioterapia para recibir abiraterona a una dosis diaria de 1.000 mg. El criterio de valoración primario fue un descenso del PSA del 50% o superior en cualquier momento tras 12 semanas de tratamiento, con un criterio de valoración secundario de un descenso del PSA del 30% o superior. Se identificaron lesiones diana medibles y se realizó un seguimiento mediante tomografía computarizada. También se siguieron los cambios en los recuentos de células tumorales circulantes (CTC) y la mediana del tiempo hasta la progresión del PSA.
Se observó un descenso del PSA del 50% o superior en 28 pacientes (67%), mientras que el 71% y el 19% de los pacientes experimentaron descensos del 30% o superiores y del 90% o superiores, respectivamente. La enfermedad medible estaba presente en 24 pacientes, 9 de los cuales (37,5%) experimentaron una regresión consistente con una respuesta parcial. Dieciséis pacientes (66%) con enfermedad medible no mostraron evidencia de progresión a los 6 meses. La mediana de tiempo hasta la progresión del PSA fue de 225 días. Los recuentos de CTC se redujeron de más o igual a 5 a menos de 5 células/7,5 mL en 10 de 17 pacientes, con descensos del 30% o más en 12 de 17 pacientes. Se añadió dexametasona 0,5 mg/día al régimen de los pacientes cuya enfermedad progresó con abiraterona. Treinta pacientes recibieron dexametasona durante 12 o más semanas después de la progresión y 10 (33%) experimentaron un descenso del PSA del 50% o superior, que los autores interpretaron como una reversión de la resistencia a la abiraterona.
Un pequeño estudio de fase 2 administró abiraterona 1000 mg diarios a 47 hombres con CPRC que habían recibido tratamiento previo con docetaxel. El criterio de valoración primario fue un descenso del PSA del 50% o superior en 7 de los primeros 35 pacientes, momento en el que se incluyeron pacientes adicionales. Los criterios de valoración secundarios fueron un descenso del PSA del 30% o superior o del 90% o superior. Se observaron descensos del PSA del 30% o más, del 50% o más y del 90% o más en el 68%, el 51% y el 15% de los pacientes, respectivamente. Treinta pacientes tenían enfermedad medible, de los cuales 8 (27%) lograron una respuesta parcial. La mediana de tiempo hasta la progresión del PSA fue de 24 semanas.
Se comunicaron resultados similares en otro estudio de fase 2 realizado por el mismo grupo, en el que participaron 58 hombres con CPRC metastásico progresivo que habían recibido tratamiento previo con docetaxel. Estos pacientes recibieron abiraterona 1000 mg diarios más prednisona 5 mg dos veces al día. El resultado primario fue un descenso del PSA del 50% o superior. Los resultados adicionales incluyeron la respuesta entre aquellos con enfermedad medible, los cambios en el estado de rendimiento, el tiempo hasta la progresión del PSA y los cambios en el recuento de CTC. En el 36% de los pacientes se registró un descenso del PSA del 50% o superior, en el 47% un descenso del 30% o superior y en el 16% un descenso del 90% o superior. Se observaron respuestas parciales en 4/22 pacientes (18%) y se identificó una mejora del estado funcional en el 28%. La mediana de tiempo hasta la progresión del PSA fue de 24 semanas. Veintinueve pacientes tenían recuentos de CTC desfavorables al inicio, 10 de los cuales (34%) desarrollaron recuentos favorables después del tratamiento. No hubo toxicidades de grado 4 y la única toxicidad de grado 3 fue la fatiga, que se produjo en el 2% de los pacientes. Las toxicidades de grado 1-2 más frecuentes fueron la fatiga (32%), las náuseas (14%), los vómitos (12%), la disnea (10%) y el edema periférico (9%). La inclusión de prednisona en todos los pacientes dio lugar a mucha menos hipopotasemia (5% frente a 55%), hipertensión (<5% frente a 17%) y retención de líquidos (9% frente a 15%) que en el anterior ensayo de fase 2 en el que la prednisona no formaba parte del régimen.
Este régimen se empleó después en un ensayo de fase 3 controlado con placebo. Un total de 1195 pacientes con enfermedad progresiva, tratamiento previo con docetaxel y terapia de privación de andrógenos en curso con un nivel de testosterona sérica de 50 ng/dL o menos fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir 5 mg de prednisona dos veces al día más 1000 mg de abiraterona al día (n = 797) o placebo (n = 398). El criterio de valoración principal fue la supervivencia global. Los criterios de valoración secundarios fueron el tiempo hasta la progresión del PSA, la supervivencia sin progresión y la respuesta del PSA. Los datos se desenmascararon cuando un análisis intermedio después de una mediana de seguimiento de 13 meses demostró que los resultados superaban los resultados preespecificados. La mediana de supervivencia global fue significativamente más larga en el grupo de abiraterona (14,8 frente a 10,9 meses; p < 0,001). La abiraterona y la prednisona produjeron una reducción del 35,4% del riesgo de muerte en comparación con la prednisona más placebo. Todos los criterios de valoración secundarios también fueron favorables al grupo de abiraterona, incluida la respuesta del PSA (29% frente al 6%; p < 0,001), la supervivencia sin progresión (5,6 frente a 3,6 meses; p < 0,001) y el tiempo hasta la progresión del PSA (10,2 frente a 6,6 meses; p < 0,001).
La abiraterona se utilizó en pacientes con CPRC no tratados con quimioterapia en dos pequeños estudios con un total de 77 pacientes. En ambos ensayos se evaluó abiraterona 1000 mg diarios. En el primer ensayo, 44 pacientes habían recibido una mediana de 3 terapias hormonales previas, el 70% tenía metástasis óseas y 21 tenía enfermedad medible. Se registró un descenso del PSA del 50% o más en más del 60% de los pacientes y la mediana de tiempo hasta la progresión del PSA fue de 8,3 meses. Doce de los 21 pacientes con enfermedad medible (57%) alcanzaron una remisión parcial.
En el segundo ensayo, 33 pacientes recibieron abiraterona más prednisona 5 mg dos veces al día. Los pacientes habían recibido una mediana de 2 terapias hormonales previas. Se registró un descenso del PSA del 50% o superior en el 79% de los pacientes y la mediana de tiempo hasta la progresión del PSA fue de 16,3 meses. Nueve de 13 pacientes con enfermedad medible (69%) alcanzaron una remisión parcial. Estos estudios demostraron que abiraterona tiene actividad en pacientes con CPRC a pesar del uso de 2 o más terapias hormonales previas.
Recientemente se informó de un análisis provisional de la actividad de abiraterona en pacientes con CPRC no tratados con quimioterapia en un ensayo de fase 3. Los pacientes (n = 1088) con enfermedad metastásica asintomática o ligeramente sintomática fueron asignados aleatoriamente a recibir abiraterona (1000 mg/día) más prednisona (5 mg dos veces al día) o placebo más prednisona (5 mg dos veces al día). Los criterios de valoración primarios fueron la supervivencia libre de progresión radiográfica (SLPr) y la supervivencia global. Tras una mediana de seguimiento de 22 meses hubo una mejora significativa de la SLPr, que fue de 8,3 meses en el grupo de placebo y aún no se había alcanzado en el grupo de abiraterona (HR 0,43; IC del 95%: 0,35 a 0,52; p < 0,0001). La mediana de supervivencia global fue de 27,2 meses en el grupo de placebo y no se había alcanzado en el grupo de abiraterona (HR 0,75; IC del 95%: 0,61 a 0,93; p = 0,0097). El grupo de abiraterona tuvo resultados significativamente mejores en los criterios de valoración secundarios de tiempo hasta el inicio de la quimioterapia (25,2 frente a 16,8 meses; HR 0,58; IC del 95%: 0,49 a 0,69; p < 0,0001) y tiempo hasta la progresión del PSA (11,1 frente a 5,6 meses; HR 0,49; IC del 95%: 0,42 a 0,57; p < 0,0001). Un comité de seguimiento independiente concluyó que todos los criterios de valoración favorecían al grupo de abiraterona y recomendó que se desenmascarara el estudio y que los pacientes con placebo pasaran al tratamiento con abiraterona. Este fue el primer estudio aleatorizado que demostró que la inhibición de la síntesis extragonadal de andrógenos puede suponer una ventaja significativa para la supervivencia y la SLPr en los pacientes no tratados con quimioterapia, y también puede retrasar el inicio de la quimioterapia. Esto podría abrir el camino al uso de abiraterona antes de la quimioterapia.
Efectos adversos
La abiraterona fue bien tolerada en el ensayo de fase 3. Los efectos adversos más frecuentes en los grupos de abiraterona y placebo, respectivamente, fueron fatiga (44% frente a 43%), retención de líquidos y edema (31% frente a 22%), dolor de espalda (30% frente a 33%), náuseas (30% frente a 32%), artralgia (27% frente a 23%), estreñimiento (26% frente a 31%), dolor óseo (25% frente a 28%), anemia (23% frente a 26%), vómitos (21% frente a 25%) y diarrea (18% frente a 14%). La mayoría de estos efectos fueron de grado 1-2. Los efectos adversos de grado 3-4 más frecuentes en los grupos de abiraterona y placebo, respectivamente, fueron fatiga (9% frente a 10%), anemia (7% frente a 8%), dolor de espalda (7% frente a 10%) y dolor óseo (6% frente a 7%).
Los efectos adversos debidos al aumento de los niveles de mineralocorticoides secundarios al bloqueo del CYP17 fueron más frecuentes con abiraterona. Los efectos específicos que fueron significativamente mayores con abiraterona que con placebo incluyeron retención de líquidos y edema (31% frente a 22%; p = 0,04) e hipopotasemia (17% frente a 8%; p < 0,001). La coadministración con un corticosteroide reduce la influencia de la corticotropina y la incidencia y gravedad de estas reacciones. Los acontecimientos cardíacos fueron más frecuentes con abiraterona (13% frente a 11%; p = 0,14). Los efectos cardíacos más frecuentes con abiraterona y placebo, respectivamente, fueron taquicardia (3% frente a 2%) y fibrilación auricular (2% frente a 1%). La incidencia de anomalías de la función hepática fue similar entre abiraterona y placebo (10% vs 8%, respectivamente).
Se ha descrito un brote de gammagrafía ósea en un pequeño grupo de pacientes que recibieron abiraterona para el CPRC avanzado. Treinta y tres pacientes recibieron abiraterona más prednisona en un ensayo de fase 2. Se evaluó el PSA al inicio y mensualmente y se obtuvieron gammagrafías óseas al inicio y cada 3 ciclos. Se definió como reagudización de la gammagrafía ósea la progresión de la enfermedad descrita en el informe de un radiólogo después de 3 meses de tratamiento ante un descenso del PSA del 50% o más, que luego mejoró o se mantuvo estable 3 meses después. Veintiséis pacientes (79%) lograron un descenso del PSA del 50% o superior, de los cuales 23 fueron evaluables para una posible reagudización en la gammagrafía ósea. Doce de los 23 pacientes (52%) presentaban peores gammagrafías óseas desde el inicio a los 3 meses. A los 6 meses, 4 de estos 12 pacientes mostraron una mejora y 7 una estabilidad. La incidencia global de reagudización de la gammagrafía ósea fue del 48%, observada en 11 de los 23 pacientes evaluables. Un paciente tuvo una gammagrafía peor a los 6 meses a pesar de un descenso continuado del PSA.