A pesar del mejor tratamiento médico con los medicamentos anticonvulsivos disponibles, aproximadamente el 20-40 por ciento de los pacientes con epilepsia siguen siendo refractarios a los fármacos antiepilépticos disponibles.1 Por lo tanto, se han buscado agentes farmacológicos más nuevos con mecanismos novedosos para abordar la necesidad insatisfecha. El perampanel (Fycompa. Eisai, Inc.) está disponible desde hace poco en los Estados Unidos y se utiliza en Alemania desde septiembre de 2012. Basándose en los datos de tres ensayos clínicos aleatorizados, perampanel fue aprobado para el tratamiento complementario de pacientes que padecen epilepsia parcial con o sin generalización secundaria que tienen al menos 12 años de edad.1,2
MECANISMO
Perampanel tiene un mecanismo de acción novedoso. El perampanel (PER) es un agonista del receptor del ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), selectivo y no competitivo, que es el primero de su clase por vía oral.3 Los receptores AMPA son receptores excitatorios ionotrópicos postsinápticos con sitios de unión al glutamato.3 Se cree que los receptores AMPA participan en la inducción de las convulsiones mediante la sincronización de la señalización glutamatérgica excitatoria.4 En los ensayos preclínicos se observó que el perampanel es eficaz en la prevención de las convulsiones en modelos de inicio parcial y convulsiones generalizadas, entre los que se incluyen: el modelo de electroshock máximo, el modelo de convulsiones audiógenas, el modelo de convulsiones inducidas por el pentilentetrazol, el modelo de kindling amigdalino y el modelo de electroshock de 6 Hz.1,4 In vitro, se descubrió que el perampanel inhibe el aumento del calcio intracelular mediado por AMPA, que depende de la concentración, lo que se cree que reduce la excitabilidad neuronal.4,5 El efecto del perampanel in vitro sobre los receptores NMDA estaba presente pero no era significativo.4 En modelos de ratón de crisis tónicas clónicas generalizadas y crisis de ausencia, el PER demostró ser más potente en la prevención de las crisis que la carbamazepina y el valproato sódico, y hubo pruebas de sinergia con la fenitoína, la carbamazepina y el valproato.4
ENSAYOS CLÍNICOS
El apoyo principal para la aprobación del PER provino de tres ensayos clínicos de fase tres, específicamente identificados como 304, 305 y 306. Todos los estudios utilizaron un grupo experimental formado por pacientes con epilepsia refractaria a uno o tres fármacos antiepilépticos.5,6,7 Todos los estudios incluyeron una fase inicial de seis semanas para la recogida de datos de las crisis iniciales, seguida de una fase de ajuste de seis semanas y una fase de mantenimiento de 13 semanas.5,6,7 Los criterios de valoración fueron la tasa de respuesta del 50 por ciento y el cambio porcentual en la frecuencia de las crisis.5,6,7
Ensayo 304. Trescientos ochenta y ocho pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1:1 a 8 mg de perampanel diarios, 12 mg de perampanel diarios o placebo. La mediana del cambio porcentual en la frecuencia de las convulsiones y la tasa de respuesta del 50% para el grupo de 8 mg fueron de -26,3% y 37,6% y de -34,5% y 36,1% para el grupo de 12 mg, que mostraron una mejora con respecto al placebo.6
Ensayo 305. Trescientos ochenta y seis pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 a 8 mg de perampanel al día, 12 mg de perampanel al día o placebo.7 La mediana del cambio porcentual en la frecuencia de las crisis y las tasas de respuesta del 50% fueron de -30,5% y 33,3% para la dosis de 8 mg y de -33,9% y -17,6% para la dosis de 12 mg.7 Tanto la dosis de 8 mg como la de 12 mg mostraron una mejoría con respecto al placebo.7
Ensayo 306. Se aleatorizaron setecientos seis pacientes en una proporción de 1:1:1 a 2mg, 4mg, 8mg de perampanel diario o placebo.5 La mediana del cambio porcentual en la frecuencia de las convulsiones y las tasas de respuesta del 50% fueron: -13,6% y 20,% para la dosis de 2mg, -23,3%, 28,5% para la dosis de 4mg, y -30,8% y 34,9% para la dosis de 8mg.5 Las respuestas fueron significativas en comparación con el placebo para las dosis de 4mg y 8mg diarios.5 La dosis de 2mg no fue estadísticamente diferente en comparación con el placebo.5
En total, estos estudios apoyan una reducción de la carga de convulsiones que responde a la dosis de PER en dosis de 4-12mg al día.
FARMACOLOGÍA
PER tiene una vida media larga de 70-120 horas, lo que permite una dosis diaria.1,2,5 La dosis recomendada oscila entre 4 y 12 mg, según los ensayos clínicos mencionados anteriormente.1,2 El PER se absorbe rápida y completamente tras la administración oral.1 Las concentraciones plasmáticas en estado estable se alcanzan en los 14 días siguientes a la administración oral.5 La unión a proteínas es del 95%.1 El PER tiene un metabolismo significativo a través del sistema p450, por lo que su concentración puede reducirse significativamente en presencia de inductores del p450, como la fenitoína o la carbamazepina.1,2 Sin embargo, no se cree que el PER afecte a la concentración plasmática de otros fármacos antiepilépticos. En modelos animales, no se ha observado ningún impacto significativo sobre la fertilidad ni se han identificado efectos teratogénicos.5 El inicio del tratamiento con perampanel requiere una titulación gradual. La dosis inicial de PER es de 2 mg al día para los pacientes que no toman FAE inductores y de 4 mg al día para los pacientes que toman agentes inductores. El PER puede aumentarse en 2 mg semanales hasta una dosis total de 12 mg diarios, dependiendo de la tolerabilidad y del control de las crisis.2 La titulación debe ser más lenta en los pacientes de edad avanzada o con insuficiencia hepática leve o moderada.2 El PER no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave.2
EFECTOS SECUNDARIOS
Los efectos secundarios coinciden con los observados en otros fármacos antiepilépticos y consisten principalmente en mareos, somnolencia, diplopía y ataxia.2 Durante los tres ensayos de tratamiento de fase III, los efectos secundarios emergentes del tratamiento más comunes fueron mareos, somnolencia, ataxia, cefalea e irritabilidad.5,6,7 El empeoramiento de las convulsiones, definido como un aumento del >50% en comparación con el valor inicial, se observó en el ocho al once por ciento de los pacientes tratados con 2-12 mg de PER, en comparación con el aumento del 10-15% en los grupos de placebo.5,6 Se observó un aumento de peso superior al de la población placebo.6 Con la excepción del aumento de peso, se observó que los efectos adversos eran dependientes de la dosis.5,6,7 Los mareos y la somnolencia fueron los efectos secundarios más comunes que provocaron la interrupción del fármaco o la reducción de la dosis.5,6 Cabe destacar que, dado el mecanismo de acción, los efectos adversos psiquiátricos no incluyeron acontecimientos conductuales, como los observados en la intoxicación por PCP.6 Sin embargo, los EA psiquiátricos incluyeron insomnio, ansiedad, agresividad, estado de confusión e ira.6 No se observaron cambios significativos en el electrocardiograma.5
EXPERIENCIA HASTA LA FECHA
Perampanel estuvo disponible para su uso en Alemania antes que en Estados Unidos. La experiencia inicial con 74 pacientes con perampanel añadido se comunicó desde septiembre de 2012 hasta junio de 2013.8 Se observó que esta población era refractaria a otros múltiples fármacos, a la cirugía de la epilepsia y a la neuroestimulación, y que incluía múltiples tipos de convulsiones específicamente: LGS, estructurales y metabólicas, e idiopáticas.8 Los pacientes de este estudio tomaban entre uno y cuatro fármacos antiepilépticos al inicio del estudio.8 En esta población de difícil reacción, los autores informan de una tasa de respuesta del 46 por ciento, determinada por una reducción de las convulsiones del 50 por ciento o más.8 Los acontecimientos adversos fueron principalmente mareos y somnolencia, tal y como se preveía en ensayos anteriores.8
Más recientemente, Krauss et al. informaron de los resultados de seguridad global de los pacientes que participaron en el estudio de extensión 307. En este estudio se realizó un seguimiento de más de 1.200 pacientes que habían completado previamente uno de los tres ensayos de fase III de tratamiento con PER.10 Los pacientes fueron titulados a su dosis máxima tolerada, seguida de un mantenimiento abierto.10 No se observaron nuevos problemas de seguridad y las reducciones en la frecuencia de las convulsiones se mantuvieron estables en los pacientes con hasta tres años de exposición a PER.10
CONCLUSIÓN
PER es un fármaco antiepiléptico recientemente disponible con un mecanismo novedoso que se ha mostrado prometedor en los ensayos clínicos y en el uso clínico temprano. La eficacia es similar y los efectos secundarios son coherentes con los de otros FAE aprobados anteriormente.
Michelle L. Dougherty, MD es directora del Programa de Epilepsia y Trastornos Convulsivos del Capital Institute for Neurosciences en Capital Health en Pennington, NJ.
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