Discusión
Pocas guías han conseguido una aceptación global casi universal como la guía de la AAP de 2014 sobre bronquiolitis . Por lo tanto, nuestro análisis de los ensayos clínicos registrados sobre el tratamiento de la bronquiolitis viral aguda tenía dos preguntas clave: (1) ¿podría un vacío de publicación haber influido en las recomendaciones de la directriz y (2) afectó la directriz al estado de publicación de los ensayos clínicos posteriores?
Para la primera parte de nuestro análisis, solo se tuvieron en cuenta los ensayos clínicos cuyos resultados podrían haber estado disponibles antes de la finalización de la directriz de la AAP. En la directriz se recomiendan pocas opciones terapéuticas: oxígeno (si la saturación de oxígeno es inferior al 90%), ingesta adecuada de líquidos e inhalación con solución salina hipertónica. No se identificaron estudios no publicados sobre el oxígeno suplementario o la ingesta de líquidos. Sin embargo, se han realizado dos estudios sobre el uso de suero salino hipertónico, pero no se han publicado antes de la publicación de la directriz de la AAP. La guía ofrece una recomendación débil para administrar solución salina hipertónica nebulizada a los lactantes y niños hospitalizados por bronquiolitis, pero no recomienda su uso en el servicio de urgencias. Uno de los estudios no publicados comparó las tasas de hospitalización de los lactantes que acudieron al servicio de urgencias con bronquiolitis durante el año de uso del suero salino hipertónico nebulizado frente a los dos años anteriores en los que no se utilizó el suero salino hipertónico nebulizado en un único centro de Francia (NCT01460524). Sólo en este estudio se inscribieron 2.580 pacientes, lo que supone un 10% más que la suma de todos los pacientes (2.294) de los 14 estudios analizados en la guía de la AAP. Por lo tanto, los resultados de este ensayo bien podrían haber afectado a las recomendaciones para el uso de suero salino hipertónico en el servicio de urgencias. El otro ensayo clínico no publicado (NCT01238848) estudió los efectos del suero salino hipertónico frente al suero salino normal en combinación con albuterol en 82 niños ya hospitalizados por bronquiolitis moderada. Es poco probable que este estudio haya tenido un impacto en las recomendaciones de la AAP.
La guía de la AAP desaconseja explícitamente varias otras medidas terapéuticas: broncodilatadores (albuterol o salbutamol), antibióticos, epinefrina, esteroides y fisioterapia torácica. En nuestro análisis, no encontramos estudios no publicados sobre el uso de broncodilatadores o antibióticos. Un ensayo clínico no publicado con 82 participantes (NCT00435994) investigó la producción de VEGF a partir del lavado nasal tras la inhalación con epinefrina en lactantes con bronquiolitis y controles sanos, respectivamente. Por lo tanto, los resultados publicados de este estudio no habrían afectado a la directriz. Se identificó un ensayo no publicado con 94 pacientes sobre el uso de esteroides en la bronquiolitis aguda (NCT02571517). En este estudio, los niños que habían sido hospitalizados por bronquiolitis de moderada a grave recibieron metilprednisolona intravenosa y/o prednisolona oral durante siete días. Se definieron varios criterios de valoración clínicos (puntuaciones de gravedad de la enfermedad, radiografías de tórax, ingreso en la UCIP, necesidad de ventilación mecánica) como resultados primarios y secundarios el día 7. Curiosamente, la directriz de la AAP se centra en las tasas de ingreso hospitalario en relación con el uso de esteroides, pero no aporta pruebas de la falta de eficacia en los niños ya hospitalizados por bronquiolitis. Así pues, los resultados de este estudio no publicado podrían haber influido en las recomendaciones oficiales. Varias de las recomendaciones de la guía se apoyan en pruebas de baja calidad, por ejemplo, la recomendación de no administrar oxígeno suplementario si la SpO2 >90% (Opinión de expertos; Calidad de la evidencia D). Muchos lactantes con bronquiolitis al alta hospitalaria tienen una SpO2 basal inferior a la de los lactantes sanos de control y un índice de desaturación de oxígeno elevado durante el sueño . Se desconocen las consecuencias fisiopatológicas y clínicas de la hipoxemia nocturna leve y especialmente del tipo intermitente, por lo que es necesario seguir investigando.
También hay terapias para la bronquiolitis sobre las que se enumeran ensayos clínicos en el registro, pero que no se abordan en la guía. Montelukast se menciona en el Apéndice 1 como término de búsqueda en MedLine, pero su uso no se discute en el texto. La base de datos de ensayos clínicos enumera un total de seis estudios sobre montelukast en la bronquiolitis, dos de los cuales sólo investigaron la farmacocinética. De los cuatro ensayos clínicos restantes, dos han sido publicados. Un pequeño estudio con 53 participantes no encontró ningún beneficio del montelukast en pacientes con enfermedad aguda . Un segundo estudio multicéntrico con 1125 participantes se centró en la bronquiolitis post-RSV durante un periodo de observación de 24 semanas . De nuevo, no se observaron efectos beneficiosos del montelukast. Por otra parte, se identificaron dos ensayos controlados aleatorios no publicados sobre el uso de montelukast en la bronquiolitis aguda, ambos con un número significativo de participantes (NCT01370187: n = 146; NCT00863317: n = 141). Se puede especular que la AAP habría desaconsejado el montelukast en la directriz si los resultados de los dos estudios no publicados hubieran llegado a la misma conclusión que los publicados.
Por último, analizamos la base de datos para averiguar si la directriz de la AAP podría haber afectado al estado de publicación de los ensayos clínicos en niños con bronquiolitis aguda. Fue impresionante que la tasa de estudios no publicados se duplicó después de la publicación de la directriz. Entre los estudios no publicados completados después de 2014, cuatro fueron sobre el uso de solución salina hipertónica nebulizada (NCT02538458, NCT02233985, NCT03143231, NCT03614273). Es probable que, dada la recomendación, al menos débil, de la guía de utilizarlo en pacientes hospitalizados, exista un sesgo de publicación respecto a los resultados positivos. En otras palabras, la mera confirmación de las recomendaciones oficiales puede no haber merecido el esfuerzo de la publicación. Lo mismo puede ocurrir con otros dos estudios no publicados sobre el uso combinado de solución salina hipertónica, dexametasona y epinefrina (NCT01834820) y fisioterapia torácica, respectivamente (NCT02853838). Por otra parte, hay posibles terapias que podrían abordarse en una revisión de la guía en un futuro próximo, como el uso de la cánula nasal de alto flujo (HFNC). Dado que hay varios estudios clínicos que han encontrado efectos positivos de la CNAF en la bronquiolitis aguda, tal vez esto motive a los investigadores principales a publicar los resultados de tres estudios recientes que aún no se han publicado (NCT02791711, NCT01498094, NCT02856165).
Este estudio tiene varias limitaciones. No se investigaron otras bases de datos de ensayos clínicos (por ejemplo, EU-CTR o el Registro Alemán de Ensayos Clínicos), ya que ClinicalTrials.gov se considera generalmente el mayor y más importante registro de ensayos clínicos. Sólo se pudieron analizar los ensayos clínicos registrados porque la existencia de ensayos no registrados no era transparente para nosotros. Para evitar que un ensayo clínico se clasificara erróneamente como no publicado, realizamos una búsqueda bibliográfica semántica en PubMed y GoogleScholar y nos pusimos en contacto con los investigadores y patrocinadores. Asumimos que los datos enviados a ClinicalTrials.gov eran precisos y completos, tal y como exige la FDAAA . No se comparó si el plan de análisis estadístico preespecificado y las preguntas de investigación preespecificadas del estudio eran coherentes con los informes publicados, porque esta información no era de dominio público para todos los estudios.
En conclusión, el sesgo de publicación o la brecha de publicación es un problema omnipresente en la ciencia clínica. Cada vez más, los resultados de los estudios no se comunican de manera oportuna, o no se publican en absoluto. La terapia de la bronquiolitis viral aguda es una tarea importante para los pediatras durante la temporada de invierno, y está respaldada por una directriz muy apreciada que se sigue en todo el mundo. Pero incluso esta directriz podría haberse visto afectada por un vacío de publicación y, a su vez, podría haber desanimado a los investigadores a publicar sus resultados después de su publicación.