Décadas de investigación han establecido un papel central para la disfunción mesostriatal presináptica de la dopamina, en particular la elevada capacidad de síntesis y liberación de dopamina, en la patoaetiología de la psicosis1, 2. Sin embargo, la cuestión de cómo exactamente el aumento de la capacidad de síntesis y liberación de dopamina estriatal causa los síntomas y signos de la psicosis sigue sin resolverse2, 3.
El papel de la dopamina en los ganglios basales se pensó primero puramente en términos de función motora. Estudios electrofisiológicos posteriores en animales establecieron un papel en el procesamiento de la recompensa y la motivación4. Estudios preclínicos recientes han demostrado que la señalización mesostriatal de la dopamina tiene un papel mucho más matizado en la cognición y, en particular, un papel crítico en el procesamiento de la saliencia de los estímulos5. Estas ideas pueden salvar la brecha explicativa entre la neurobiología y la fenomenología, explicando cómo la disfunción de la dopamina podría subyacer a los síntomas psicóticos.
Varias líneas de evidencia indican que la esquizofrenia es un trastorno de señalización anormal de la dopamina. Los fármacos que aumentan la liberación de dopamina estriatal pueden causar psicosis, y la potencia de un medicamento antipsicótico es proporcional a su capacidad para antagonizar los receptores D2/36. Los estudios que utilizan la tomografía por emisión de positrones (PET) aportan pruebas sólidas de que la síntesis y la capacidad de liberación de dopamina están elevadas en los pacientes con esquizofrenia en comparación con los sujetos de control, tanto en el estriado1 como en el origen del cerebro medio de las neuronas7. Además, estas elevaciones también se observan en pacientes con alto riesgo de desarrollar psicosis esquizofreniforme8 y se relacionan específicamente con aquellos que posteriormente desarrollan psicosis9. Por lo tanto, se ha propuesto que la disfunción dopaminérgica estriatal es una vía final común que conduce a la psicosis en la esquizofrenia6. Para responder a la pregunta de cómo se relaciona esta anomalía neuroquímica con los síntomas y signos de la psicosis, es instructivo considerar lo que se sabe sobre la función de la señalización dopaminérgica mesostriatal en el cerebro sano.
Los primeros estudios electrofisiológicos en animales mostraron que la actividad en la vía mesolímbica dopaminérgica aumenta transitoriamente tras la presentación de recompensas inesperadas o estímulos que predicen recompensas, pero disminuye cuando se omite una recompensa esperada. Esta actividad se ha interpretado como un marcador de la prominencia de los incentivos, que sustenta la selección de la acción motivada4. Sin embargo, las neuronas dopaminérgicas del cerebro medio no son homogéneas: mientras que una parte codifica el valor motivacional de los resultados positivos, como la comida, engendrando un comportamiento de búsqueda y aprendizaje de valores4 , otras responden a estímulos destacados pero no gratificantes (p. ej, aversivos), codificando una señal de saliencia motivacional que desencadena un comportamiento de orientación y exploración5.
Las primeras articulaciones de la hipótesis de la saliencia aberrante de la esquizofrenia proponían que la liberación desordenada de dopamina mesostriatal resulta en una atribución excesiva de significado y valor motivacional (saliencia de incentivo) a eventos ambientales irrelevantes2. Sin embargo, las pruebas que apoyan el carácter heterogéneo de la señalización fásica de la dopamina5 sugieren que la disfunción dopaminérgica puede contribuir a una atribución errónea más polifacética de la saliencia que implica tanto la señalización de recompensa como la de aversión. Esto podría llevar a que el mundo parezca cargado de significado, generando sentimientos de aprehensión y una sensación de que el mundo ha cambiado de alguna manera aún incierta. Estas experiencias son características de la fase prodrómica de la esquizofrenia2, 3. Jaspers10 se refirió a esto como la atmósfera delirante, en la que «hay algún cambio que lo envuelve todo con una luz sutil, penetrante y extrañamente incierta».
Aunque el relato de la saliencia aberrante de la atmósfera delirante es atractivo, es menos intuitivo cómo las experiencias anómalas conducen a los síntomas psicóticos positivos. Las teorías cognitivas de la psicosis ofrecen una explicación. Los pacientes que experimentan delirios paranoides tienden a mostrar un estilo de pensamiento «pesimista» y «externalizador», que puede desarrollarse tras la exposición a la adversidad social y al trauma infantil11 (véase también Peters et al12 en este número de la revista). Las experiencias desconcertantes, cuando se interpretan a través de este proceso de valoración sesgada, pueden verse como amenazantes e incontrolables, dando lugar a ideas persecutorias, ideas de referencia y delirios de control11. Por extensión, cuando la saliencia se atribuye erróneamente a representaciones internas y acciones autogeneradas, estos fenómenos pueden interpretarse como generados externamente3, dando lugar a alucinaciones verbales auditivas y fenómenos de pasividad. Dado que la adversidad en la infancia también puede sensibilizar el sistema dopaminérgico, las teorías cognitivas de la psicosis proporcionan un vínculo importante entre los factores de riesgo del desarrollo social, el sustrato neurobiológico y la experiencia subjetiva de la esquizofrenia11.
Las formulaciones más recientes de la hipótesis de la saliencia de la esquizofrenia han sido informadas por las cuentas computacionales de la función cerebral, que destacan el papel de las interacciones cortical-subcortical en la integración de la información sensorial entrante con los modelos internos existentes del mundo. Desde este punto de vista, la información sensorial es destacada cuando viola el modelo predictivo del mundo del cerebro, representado en las regiones corticales. Los desajustes persistentes entre los estímulos sensoriales previstos y los reales provocan cambios adaptativos en el modelo del mundo del cerebro3. Este proceso está finamente modulado por la transmisión subcortical de la dopamina, de manera que incluso las anormalidades sutiles en la señalización de la dopamina pueden dar lugar a cambios radicales desadaptativos en el modelo del mundo del cerebro, que pueden manifestarse clínicamente como creencias y percepciones falsas3.
La investigación de la atribución de saliencia en la esquizofrenia se ha centrado principalmente en tareas de anticipación de recompensas. En los estudios de resonancia magnética funcional (fMRI), los pacientes con esquizofrenia suelen mostrar una menor activación en la vía mesolímbica (área tegmental ventral y estriado ventral) ante la presentación de estímulos que predicen una recompensa, y respuestas neuronales exageradas ante estímulos «neutros», en comparación con los sujetos de control13. Estos cambios están presentes en pacientes no medicados y en el primer episodio. Además, existe una correlación entre las anomalías de la señalización mesolímbica y los síntomas positivos y negativos.
En los estudios que han operacionalizado la atribución de saliencia, los pacientes medicados con esquizofrenia demuestran una atribución de saliencia adaptativa deteriorada, y los pacientes con delirios muestran una atribución de saliencia más aberrante que los pacientes sin delirios. Además, la atribución de saliencia aberrante es mayor en los individuos con riesgo ultra alto de psicosis en comparación con los voluntarios sanos, y tanto la atribución de saliencia aberrante como las respuestas fMRI ventrales del estriado a los estímulos irrelevantes se correlacionan con la gravedad de los síntomas parecidos a los delirios14.
A pesar del atractivo intuitivo del modelo de saliencia aberrante, sigue habiendo una serie de problemas. Hasta la fecha no ha habido ninguna demostración directa de la actividad dopaminérgica fásica aberrante en pacientes con esquizofrenia, debido a los retos metodológicos inherentes. Diferentes enfoques experimentales miden diferentes aspectos de la función neuronal. La relación entre la actividad electrofisiológica (medida mediante registros de una sola unidad) y la liberación de transmisores (en estudios de voltametría, microdiálisis y PET) no se comprende del todo, y se ve confundida por los neurotransmisores moduladores y la retroalimentación de los autorreceptores. Estos enfoques experimentales también tienen una resolución espacial y temporal muy diferente.
En los seres humanos, la herramienta más utilizada para investigar los correlatos neuronales de la atribución de saliencia aberrante es la fMRI, que no mide directamente la actividad neuronal ni la liberación de dopamina, sino los cambios regionales en el nivel de oxígeno en la sangre en una escala de tiempo de segundos. La PET, que sí permite la medición no invasiva de la actividad dopaminérgica, tiene una resolución temporal que es varios órdenes de magnitud mayor que los estudios electrofisiológicos en animales en los que se basa la hipótesis de la saliencia aberrante.
Por último, sigue siendo una cuestión abierta si la atribución de saliencia aberrante es suficiente para explicar todo el espectro de síntomas en la psicosis, y si esta anomalía es específica de la esquizofrenia. La hipótesis puede explicar la atmósfera delirante y la formación de delirios, pero está menos claro cómo se extiende a la alienación del pensamiento y a las alucinaciones. Además, pruebas recientes sugieren que las respuestas fMRI del estriado ventral a la recompensa anticipatoria también se reducen en la dependencia del alcohol y el trastorno depresivo mayor15, y se necesitan más estudios comparativos para comprender la naturaleza específica del procesamiento de la saliencia aberrante en la esquizofrenia.
La hipótesis de la saliencia aberrante tiene el potencial de salvar la brecha explicativa entre las características biológicas, psicológicas y conductuales de la esquizofrenia2, 3. Sin embargo, para que la hipótesis pueda ser probada rigurosamente, es necesario salvar la brecha entre los estudios en animales y en humanos. Los estudios preclínicos que emplean registros electrofisiológicos y de neuroimagen en los mismos animales, llevando a cabo tareas conductuales clínicamente relevantes, serán fundamentales para este esfuerzo. Se necesitan estudios en humanos que combinen múltiples modalidades de imagen (por ejemplo, fMRI, PET) con marcadores conductuales y fisiológicos de atribución de saliencia para explorar cómo se relacionan las diferencias interindividuales en la síntesis de dopamina y la actividad neuronal relacionada con la saliencia14. Por último, los estudios longitudinales que investigan a los pacientes en múltiples etapas del proceso de la enfermedad, desde el pródromo hasta la psicosis establecida y la recaída, pondrán a prueba si la atribución aberrante de la saliencia está implicada causalmente en la psicosis.
Si se puede demostrar que la atribución aberrante de saliencia, causada por la disfunción dopaminérgica, es el componente final de la vía causal que conduce a la psicosis, entonces es probable que el enfoque terapéutico más eficaz implique una medicación dirigida a la disfunción dopaminérgica presináptica para amortiguar la atribución aberrante de saliencia, seguida de un programa de psicoterapia para ayudar al paciente a revalorizar su modelo del mundo y reinterpretar su lugar en él. En última instancia, los estudios que modulan directamente el sistema dopaminérgico y miden los cambios asociados en la valoración psicológica proporcionarán la prueba final de que la hipótesis de la saliencia aberrante salva la brecha explicativa desde la neurobiología hasta los síntomas de la psicosis.
Oliver D. Howes, Matthew M. NourInstitute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, King's College London, London, UK, and Psychiatric Imaging Group, MRC Clinical Sciences Centre, Imperial College London, London, UK