DISCUSIÓN
Los resultados de este análisis post hoc de los datos agrupados de 3 ensayos aleatorizados y controlados sobre el aumento de aripiprazol en la TAD sugieren que el aripiprazol adjunto se asocia con modestos efectos beneficiosos sobre el funcionamiento sexual en algunos pacientes. Estos beneficios se manifestaron principalmente en una mejora significativa del «interés por el sexo» y la «satisfacción sexual» en las mujeres tras el tratamiento con aripiprazol adjunto en comparación con las tratadas con placebo. Es importante destacar que la mejora del funcionamiento sexual fue independiente de la mejora de los síntomas depresivos.
El deterioro del funcionamiento sexual se asocia con frecuencia a la depresión mayor,12 y también se ha demostrado que los tratamientos contribuyen a la aparición o a la exacerbación de la disfunción sexual, en particular los ISRS, los IRSN y los ATC.3 En este análisis, quizá no sea sorprendente, se observaron correlaciones estadísticamente significativas entre la mejora de los síntomas de la depresión y la mejora del funcionamiento sexual para la mayoría de los elementos del funcionamiento sexual tanto en hombres como en mujeres. Para explorar aún más la relación entre las mejoras en el funcionamiento sexual y los síntomas de depresión tras el tratamiento con aripiprazol, se llevaron a cabo otros análisis de los cambios en los ítems del MGH-SFI, controlando las mejoras en los síntomas depresivos. Al controlar el cambio en la puntuación total de la MADRS desde la línea de base del doble ciego, las mejoras en el funcionamiento sexual tras el tratamiento complementario con aripiprazol no fueron estadísticamente significativas en los hombres. Esto puede deberse al hecho de que había muy pocos hombres en el análisis para lograr una potencia estadística suficiente o a que el aripiprazol tiene menos efecto sobre los componentes físicos de la función sexual en los hombres. En el ítem «alcanzar el orgasmo», los pacientes con aripiprazol adjunto informaron de una menor mejoría que los pacientes con placebo adjunto, lo que sugiere que el aripiprazol adjunto en los hombres no empeorará la función sexual en comparación con la monoterapia con ADT.
En cambio, se demostró que las mejoras en el funcionamiento sexual se producen independientemente de la mejora de los síntomas depresivos en los 2 ítems del MGH-SFI relacionados con la libido y la satisfacción sexual. El hallazgo de que el aripiprazol adjunto puede mejorar la función sexual en las mujeres independientemente de los beneficios sobre la depresión en sí misma sugiere un potencial efecto directo del aripiprazol sobre el funcionamiento sexual en las mujeres con MDD. La disminución de la función sexual en las mujeres suele ser multifactorial y estar asociada a diversos factores psicológicos, como la calidad de las relaciones interpersonales, la imagen corporal, la autoestima sexual y el ajuste psicosexual previo, por lo que los hallazgos tienen relevancia clínica para los clínicos que consideren el uso de aripiprazol como complemento para sus pacientes que no responden al TAD.22 Las puntuaciones del MGH-SFI de la mejora general desde el cambio de medicación no fueron significativamente diferentes entre el aripiprazol adjunto y el placebo adjunto en hombres o mujeres, aunque no se ha evaluado sistemáticamente la sensibilidad de esta pregunta para detectar mejoras en el funcionamiento sexual con el tratamiento.
Es interesante observar que las mejoras en el funcionamiento sexual en las mujeres se observaron principalmente en los componentes más emocionales del funcionamiento sexual, concretamente, mejoras en los ítems de libido y satisfacción sexual del MGH-SFI. Al considerar las razones de un efecto específico de género, una posibilidad es que las mejoras en el funcionamiento sexual puedan estar relacionadas con los efectos dopaminérgicos mejorados de aripiprazol cuando se añade a la TAD, especialmente porque se sabe que la dopamina tiene un efecto positivo sobre el deseo y la excitación sexual en las mujeres y puede promover la voluntad de continuar la actividad sexual después de iniciarla.22
En apoyo de esta hipótesis, los estudios preclínicos han demostrado que el aripiprazol, junto con el ISRS escitalopram, revierte la acción inhibidora del escitalopram sobre la tasa de activación de las neuronas de serotonina, norepinefrina y dopamina. Como las tasas de activación de las neuronas de serotonina y dopamina no disminuyeron con la combinación de escitalopram y aripiprazol, la actividad agonista directa de 5-HT1A y D2 del aripiprazol puede contribuir a mejorar la transmisión general de serotonina y dopamina.23 También es posible que la actividad agonista parcial del aripiprazol en los receptores de dopamina D2 y D3 pueda mejorar aún más la actividad dopaminérgica en pacientes con depresión. Las mujeres pueden responder mejor al tipo de disfunción sexual que mejora el tratamiento con agentes moduladores de la dopamina, lo que refleja las diferencias en la endocrinología y la fisiología del ciclo de respuesta sexual normal entre hombres y mujeres. Es muy posible que la satisfacción sexual en las mujeres se vea más afectada por las mejoras en la libido en comparación con los hombres, en los que la satisfacción sexual puede reflejar más estrechamente las mejoras en los aspectos más físicos de la sexualidad, como la capacidad de alcanzar el orgasmo o mantener la erección. Se necesitan más estudios para comprender mejor los mecanismos que subyacen a la mejora del funcionamiento sexual observada con el aripiprazol y para examinar las posibles razones del efecto diferencial entre hombres y mujeres.
De forma similar a los hallazgos aquí comunicados, también se ha demostrado que el bupropión -un inhibidor de la recaptación de norepinefrina y dopamina sin efectos directos sobre la neurotransmisión serotoninérgica- aumenta el deseo de mantener relaciones sexuales, así como la frecuencia de las mismas, pero no otros aspectos del funcionamiento sexual.12 También es interesante señalar que la flibanserina, un fármaco que se desarrolló inicialmente como antidepresivo, ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de mujeres premenopáusicas con trastorno del deseo sexual hipoactivo.24,25 La flibanserina es un agonista de los receptores de serotonina 5-HT1A y un antagonista de los receptores de serotonina 5-HT2A y se cree que actúa modulando los sistemas neurotransmisores de la dopamina y la norepinefrina, lo que conduce a una respuesta sexual saludable.26,27
Los resultados anteriores de un estudio abierto de 26 semanas en pacientes con esquizofrenia han demostrado que el tratamiento con aripiprazol se asoció con mejoras en el funcionamiento sexual utilizando la escala ASEX, así como con disminuciones medias en los niveles de prolactina sérica, aunque no se encontró una correlación significativa entre el funcionamiento sexual y los niveles de prolactina.13 De forma similar, nuestro estudio tampoco mostró una correlación consistente entre los cambios en los niveles de prolactina y los cambios en el funcionamiento sexual. Por lo tanto, parece poco probable que la reducción de los niveles de prolactina con el tratamiento complementario con aripiprazol haya contribuido a las mejoras en el funcionamiento sexual experimentadas en estas pacientes, especialmente porque esa correlación no se observó en el MGH-SFI en las mujeres que mostraron una mayor mejoría con el tratamiento. Sin embargo, cabe destacar que los estudios que relacionan la hiperprolactinemia con la disfunción sexual han encontrado una mayor asociación en los hombres que en las mujeres, lo que sugiere que los hombres pueden ser más sensibles que las mujeres a la disfunción sexual relacionada con la hiperprolactinemia.14
Los resultados de este estudio deben considerarse teniendo en cuenta varias limitaciones. En primer lugar, el estudio no intentó identificar las posibles causas subyacentes de la disfunción sexual, lo cual es una consideración dado el conocido impacto de las enfermedades tanto mentales como físicas en el funcionamiento sexual,28 y los análisis no hicieron ninguna distinción entre los pacientes que pueden tener una disfunción sexual inducida por el TAD o una disfunción sexual inducida por la depresión. Sin embargo, dado que las mejoras observadas fueron independientes de los cambios en la puntuación total de la MADRS desde el inicio del estudio doble ciego, podemos plantear la hipótesis de que el tratamiento complementario con aripiprazol ayudó a mejorar la disfunción sexual inducida por el TAD. Serán necesarios más estudios para establecer qué tipos específicos de disfunción sexual se benefician del tratamiento complementario con aripiprazol y para establecer explícitamente si la mejora es específica de la disfunción sexual inducida por el TAD o de la disfunción sexual consecuente a la depresión.
En segundo lugar, este estudio utilizó el MGH-SFI, que se deriva del ASEX, para evaluar el funcionamiento sexual. Aunque el MGH-SFI ha sido validado en pacientes psiquiátricos masculinos,21 no ha sido validado específicamente en pacientes femeninas. En tercer lugar, estos estudios no tenían potencia para detectar diferencias en los ítems del MGH-SFI y, por lo tanto, todos los valores significativos deben considerarse exploratorios y con esta limitación en mente. En cuarto lugar, los efectos del tratamiento fueron modestos, y se desconoce la importancia clínica de la mejora observada. En quinto lugar, no se evaluaron los efectos sobre el funcionamiento sexual del aripiprazol como complemento de los ADT individuales; los beneficios del aripiprazol complementario pueden variar en función de los tipos de antidepresivos y su propensión subyacente a causar disfunción sexual.
En sexto lugar, los datos de este análisis proceden de ensayos clínicos controlados en una población de pacientes definida y predominantemente blanca. Teniendo esto en cuenta, es posible que los resultados no se generalicen a una población de pacientes más amplia, por ejemplo, los que se encuentran en una fase más temprana del tratamiento o los pacientes con afecciones médicas concurrentes que pueden afectar a la función sexual. Por último, la variabilidad individual en los niveles de prolactina puede explicar la falta de una correlación significativa consistente entre el cambio en la función sexual y la prolactina; por lo tanto, no debe descartarse la importancia de la prolactina y la disfunción sexual.
En conclusión, los pacientes en el presente análisis post hoc identificados como respondedores inadecuados a la TAD, y por lo tanto elegibles para el tratamiento con aripiprazol adyuvante o placebo adyuvante, tenían una disfunción sexual moderada al inicio del doble ciego. El aripiprazol adyuvante tuvo un efecto positivo significativo sobre algunos de los componentes más emocionales del funcionamiento sexual en las mujeres -a saber, la libido y la satisfacción sexual- que fueron en gran medida independientes de la mejora de los síntomas depresivos.
Nombres de los medicamentos: aripiprazol (Abilify), bupropión (Aplenzin, Wellbutrin y otros), escitalopram (Lexapro), fluoxetina (Prozac y otros), mirtazapina (Remeron y otros), paroxetina (Paxil, Pexeva y otros), sertralina (Zoloft y otros), venlafaxina (Effexor y otros).
Potenciales conflictos de intereses: El Dr. Fava ha recibido subvenciones/investigaciones de Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, BioResearch, Brain Cells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trial Solutions, Eli Lilly, Forest, Ganeden, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, NARSAD, National Center for Complimentary and Alternative Medicine, National Institute on Drug Abuse, National Institute of Mental Health, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Shire, Solvay, Synthelabo y Wyeth-Ayerst; ha sido consultor o miembro de los consejos consultivos de Abbott, Amarin, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Auspex, Bayer AG, Best Practice Project Management, BioMarin, Biovail, BrainCells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trials Solutions, CNS Response, Compellis, Cypress, Dov, Eisai, Eli Lilly, EPIX, Euthymics Bioscience, Fabre-Kramer, Forest, GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen, Jazz, J & J, Knoll, Labopharm, Lorex, Lundbeck, MedAvante, Merck, Methylation Sciences, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon, PamLab, Pfizer, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, PsychoGenics, Psylin Neurosciences, Ridge Diagnostics, Roche, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Sepracor, Solvay, Somaxon, Somerset, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, TransForm, Transcept, Vanda y Wyeth-Ayerst; ha tenido afiliaciones como ponente/publicador con Adamed, Advanced Meeting Partners, American Psychiatric Association, American Society of Clinical Psychopharmacology, AstraZeneca, Belvoir, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, Imedex, MGH Psychiatry Academy/Primedia, MGH Psychiatry Academy/Reed-Elsevier, Novartis, Organon, Pfizer, PharmaStar, UBC y Wyeth-Ayerst; tiene participaciones en Compellis; recibe derechos de autor por el Cuestionario de Funcionamiento Cognitivo y Físico del Hospital General de Massachusetts (CPFQ), la escala de Síntomas Emergentes de Interrupción (DESS) y la entrevista de criterios SAFER; y tiene solicitudes de patentes para el SPCD y para una combinación de azapironas y bupropión en el trastorno depresivo mayor. El Dr. Dording ha recibido ayudas a la investigación de Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay, Synthelabo y Wyeth-Ayerst; ha sido consultor o miembro del consejo asesor de Takeda; y ha formado parte de la oficina de conferenciantes de Wyeth-Ayerst. Los doctores Baker, Berman y Mankoski y el señor Eudicone son empleados y accionistas de Bristol-Myers Squibb. El Dr. Owen es un antiguo empleado de Bristol-Myers Squibb. El Dr. Tran es un antiguo empleado y el Dr. Forbes es un empleado actual de Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization.
Financiación/apoyo: Este estudio fue apoyado por Bristol-Myers Squibb, Princeton, Nueva Jersey, y Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd, Tokio, Japón. El apoyo editorial para la preparación de este manuscrito fue proporcionado por Ogilvy Healthworld Medical Education; la financiación del apoyo editorial fue proporcionada por Bristol-Myers Squibb.
Presentación anterior: Presentado en parte en la 160ª Reunión Anual de la Asociación Americana de Psiquiatría; 19-24 de mayo de 2007; San Diego,California; y en la reunión del Instituto de Servicios Psiquiátricos; 2-5 de octubre de 2008; Chicago, Illinois.