Aripiprazol: visión general del perfil farmacológico
Los receptores de neurotransmisores representan la principal diana sináptica de los DPA. La importancia de los mecanismos de los receptores es, al menos, triple: en primer lugar, se cree que, al unirse a receptores específicos, los DPA pueden normalizar la actividad alterada de determinados neurotransmisores, que contribuyen a las anomalías funcionales presentes en los pacientes esquizofrénicos y bipolares. En segundo lugar, la interacción de los receptores inicia una serie de acontecimientos intracelulares que acabarán provocando cambios en la expresión de los genes y modificaciones estructurales más profundas que son fundamentales para la mejora a largo plazo y la estabilización del paciente. Por último, los perfiles de los receptores son a menudo responsables de la aparición de efectos secundarios no deseados que pueden dificultar el cumplimiento de los pacientes y la adherencia al tratamiento.
Al examinar el perfil de los receptores de aripiprazol, hay que tener en cuenta las similitudes y las diferencias no sólo con respecto a los APD de primera generación (FGA), sino también con respecto a los APD de segunda generación (SGA). De hecho, se ha puesto de manifiesto que los AGS presentan perfiles farmacodinámicos bastante heterogéneos que pueden dar lugar a diferentes efectos sinápticos y postsinápticos.16,17
Una característica común de la actividad de los APDs está representada por sus efectos inhibitorios sobre la neurotransmisión dopaminérgica, particularmente en los receptores dopaminérgicos D2/D3. La interacción de los APD con los receptores de dopamina D2/D3 es esencial para la actividad antipsicótica,18 y puede normalizar la función dopaminérgica excesiva en las regiones subcorticales. Sin embargo, este efecto puede lograrse a través de diferentes mecanismos. En primer lugar, existe una clara distinción entre los AGF y los AGS: mientras que los AGF son potentes antagonistas de los receptores D2/D3 de la dopamina y determinan un prominente bloqueo de los receptores, los AGS tienen una menor afinidad por los receptores D2 de la dopamina que, en algunos casos, puede deberse a la tasa de disociación más rápida del receptor19.
También se ha demostrado, principalmente mediante experimentos in vitro, que la mayoría de los DPA pueden actuar como agonistas inversos, lo que implica que pueden reducir la actividad constitutiva basal en los receptores D2/D3.20
La característica clave del aripiprazol está representada por su actividad como agonista parcial en los receptores D2 de la dopamina, lo que diferencia a este fármaco del FGA y del SGA.21
La definición de agonista parcial implica la capacidad de unirse y activar un receptor determinado, pero con una eficacia parcial en relación con el agonista completo, lo que significa que la actividad del agonista parcial se sitúa entre un agonista normal y un antagonista. Esto sugiere que el fármaco puede «sustituir» eficazmente al neurotransmisor endógeno en un lugar determinado del receptor, cuyas consecuencias dependen del estado funcional del neurotransmisor. De hecho, en términos generales, si hay una sobreactivación del neurotransmisor en un determinado receptor, el agonista parcial interactuará con el receptor y reducirá la respuesta funcional. Sin embargo, en condiciones de transmisión defectuosa, los agonistas parciales podrán restaurar, al menos en parte, la función fisiológica del neurotransmisor, aprovechando su capacidad de activar el receptor dado. ¿Cómo puede contribuir esto a la actividad clínica del aripiprazol en la esquizofrenia? Sabemos que los síntomas psicóticos se asocian principalmente a un aumento de la neurotransmisión de dopamina en las áreas mesolímbicas y a una activación excesiva de los receptores de dopamina D2.22,23
Los AGF, al ser potentes antagonistas de estos receptores, pueden impedir eficazmente la activación de los receptores de dopamina D2 y reducir los síntomas psicóticos. Sin embargo, se sabe que si más del 80% de los receptores D2 de la dopamina son bloqueados por los FGA, la mejora de los síntomas psicóticos se asocia con una mayor incidencia de efectos secundarios motores, así como con niveles elevados de prolactina en circulación. Esto ocurre en un alto grado con los AGF, pero menos con los AGS que, a través de diferentes mecanismos, pueden determinar un bloqueo menos pronunciado de los receptores D2 de la dopamina. Por el contrario, el aripiprazol, en virtud de su alta afinidad por estos receptores, da lugar a una alta ocupación de los receptores D2 de la dopamina, y la dosis mínima efectiva de 10 mg produce una ocupación del receptor de >80%, alcanzando el 90%-94% a dosis más altas (30 mg).24
La alta ocupación de los receptores D2 con aripiprazol se produce sin inducir síntomas extrapiramidales en la mayoría de los sujetos, debido a que su agonismo parcial produce un nivel de antagonismo funcional de la neurotransmisión mediada por el receptor D2 mucho menor que el que se observa con los antagonistas completos.20,21,24,25
El término «antagonismo funcional» significa separar la ocupación del receptor de un fármaco dado de los efectos funcionales producidos por la interacción fármaco-receptor. En efecto, en el caso de los antagonistas clásicos de los receptores (FGAs y SGAs), dado que el bloqueo del receptor es igual a la ocupación del mismo, los efectos funcionales dependerán del grado de ocupación. Por el contrario, en el caso de los agonistas parciales, como el aripiprazol, el grado de bloqueo del receptor se debe a la ocupación menos su actividad intrínseca, lo que indica que el efecto funcional producido por el fármaco no es proporcional a la ocupación del receptor. Así, en el caso del aripiprazol, éste contribuirá en última instancia a atenuar la excesiva activación patológica de los receptores D2 de la dopamina, preservando al mismo tiempo la neurotransmisión fisiológica.
Los estudios realizados en roedores han proporcionado apoyo a la separación entre la ocupación del receptor D2 de la dopamina y el antagonismo funcional del receptor con los DPA. De hecho, mientras que el haloperidol y la risperidona inducen catalepsia (considerada un sustituto de los efectos secundarios motores) a dosis que producen >80% de ocupación del receptor D2 de la dopamina, el aripiprazol, a pesar de la mayor ocupación del receptor (>90%), no indujo catalepsia. La mayor ocupación del receptor con aripiprazol fue necesaria para obtener efectos conductuales en la respuesta de evitación condicionada, un sustituto de la actividad antipsicótica.26
La evidencia del perfil farmacológico de aripiprazol en los receptores de dopamina D2 no se limita a la ausencia de efectos secundarios motores, sino que procede de un análisis de la escala de bienestar subjetivo de los pacientes tratados con aripiprazol. En efecto, el bloqueo extenso de los receptores de dopamina D2 se asocia con experiencias disfóricas, que también pueden implicar a regiones cerebrales extraestriadas. De hecho, Mizrahi et al han demostrado que los pacientes cambiados de antipsicóticos antagonistas (risperidona, olanzapina) a aripiprazol mostraron una mejora en su bienestar subjetivo, a pesar de los altísimos niveles de ocupación de los receptores de dopamina D2 (82%-99%), efecto que se mantuvo durante 6 meses.27
Algunos de los mecanismos aquí descritos son también relevantes para la actividad de aripiprazol en el trastorno bipolar, particularmente para el control de los síntomas maníacos.8
De hecho, aunque los episodios maníacos están probablemente asociados a múltiples disfunciones, que afectan a los neurotransmisores así como a las vías de señalización intracelular, la hiperactividad de la dopamina se ha indicado desde hace tiempo como un factor causal de la manía aguda.28
Por lo tanto, de forma similar a los AGF y AGS, los efectos antimaníacos de aripiprazol se deben presumiblemente a su capacidad para reducir la hiperactividad de los receptores D2 de la dopamina en regiones cerebrales clave. En resumen, el potencial del aripiprazol como agonista parcial consistirá en reducir la hiperactividad del sistema dopaminérgico hasta el nivel que establezca su actividad intrínseca (dependiendo de la concentración del fármaco), así como la función de los sistemas posteriores a los receptores de dopamina. Además, como agonista parcial, es poco probable que el aripiprazol produzca la regulación al alza de los receptores D2 de la dopamina, que representa una consecuencia general del tratamiento prolongado con antagonistas de los receptores D2 de la dopamina. De hecho, el tratamiento crónico con aripiprazol previene el desarrollo de la supersensibilidad a la dopamina y la psicosis potencialmente supersensible, lo que sugiere que sus propiedades estabilizadoras pueden ser útiles para los pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento.29
Los beneficios potenciales asociados con el agonismo parcial de aripiprazol en los receptores D2 de la dopamina no se limitan al estado hiperdopaminérgico asociado con los síntomas psicóticos, sino que también pueden ser relevantes para la reducción de la actividad de la corteza prefrontal, que tiene importantes implicaciones para la función cognitiva.30,31
Aunque el deterioro cognitivo en los sujetos esquizofrénicos no se debe únicamente a la disfunción dopaminérgica, sino que implica a otros neurotransmisores a través de un complejo conjunto de mecanismos, se cree que la reducción de la actividad dopaminérgica en la corteza prefrontal puede contribuir a las alteraciones clínicas.32
Sobre esta base, un bloqueo excesivo de los receptores de dopamina D2, que se produce en los sujetos tratados con AGF, da lugar a un mayor deterioro y puede empeorar el resultado clínico. Dado que se espera que el sistema dopaminérgico de la corteza prefrontal sea hipoactivo en los esquizofrénicos, el agonismo parcial del aripiprazol puede restaurar, al menos en parte, dicha neurotransmisión defectuosa, conduciendo así a una estabilización de la señal dopaminérgica.33
También hay pruebas de que el perfil único del aripiprazol no se debe únicamente a su actividad como agonista parcial en los receptores D2 de la dopamina, sino que puede ser consecuencia de su selectividad funcional en los receptores D2 de la dopamina, un concepto que amplía el impacto del aripiprazol en la transmisión dopaminérgica.34
De hecho, algunos de los efectos del aripiprazol no pueden explicarse únicamente sobre la base de su agonismo parcial. Por ejemplo, el aripiprazol muestra una potencia diferente en la modulación de las vías de señalización intracelular acopladas a los receptores D2. De hecho, se sabe que la estimulación de los receptores tipo D2 no sólo conduce a la inhibición de la acumulación de AMPc, sino que modula otras vías, incluidas las fosfolipasas, los canales iónicos (los principales efectos se deben a la regulación de los canales de K+ a través de las subunidades Gβγ) y las MAPK.35,36
Aripiprazol tiene una potencia baja para la activación de las MAPK, en comparación con sus efectos sobre la liberación de ácido araquidónico o la inhibición de la acumulación de AMPc.37
Esto sugiere que la capacidad del aripiprazol para regular la función dopaminérgica no sólo dependerá de la actividad del sistema (hiperactividad dopaminérgica para la psicosis e hipoactividad dopaminérgica para la disfunción cognitiva) sino también del medio celular donde se expresan los receptores D2 de la dopamina.34-37
Al igual que los AGS, el aripiprazol también puede interactuar con otros receptores de neurotransmisores, algunos de los cuales pueden contribuir a su actividad terapéutica. Con respecto al sistema serotoninérgico, el aripiprazol tiene una afinidad significativa (5-30 nM) por varios receptores de serotonina (5-HT) (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT7).21,38
La actividad en los receptores 5-HT2a es similar a la notificada para la mayoría de los AGS que bloquean eficazmente estos receptores, un mecanismo que también puede modular la función de las neuronas dopaminérgicas a nivel cortical y subcortical.16,39
En particular, el bloqueo de los receptores 5-HT2A puede aumentar la liberación de dopamina a nivel estriatal (reduciendo así la incidencia de los efectos secundarios motores) y en la corteza prefrontal donde, como se ha mencionado anteriormente, la disminución de la transmisión dopaminérgica contribuye a la disfunción cognitiva. Además, en sujetos humanos, el aripiprazol presenta una mayor ocupación en los receptores D2 (87%) que en los receptores 5-HT2A (52%), lo que sugiere que, a diferencia de los AGS, su perfil «atípico» no está relacionado con un alto perfil de unión 5-HT2A/D2.39
Aripiprazol es también un agonista parcial en los receptores 5-HT1A, una propiedad que comparten otros antipsicóticos, como quetiapina, clozapina, ziprasidona, asenapina y lurasidona.40,41
Los fármacos caracterizados por un agonismo «equilibrado» de los receptores 5-HT1A y un antagonismo D2 (o agonismo parcial) pueden ser eficaces en el tratamiento de una gama más amplia de síntomas de la esquizofrenia, incluidos los síntomas depresivos y cognitivos, y ser mejor tolerados que los antipsicóticos existentes.16,40,42
Sin embargo, hay que tener en cuenta que en los estudios en humanos se descubrió que el aripiprazol muestra una baja ocupación in vivo de los receptores 5-HT1A,24 un resultado compartido por estudios recientes en roedores, lo que arroja algunas dudas sobre el papel de este receptor en la actividad clínica del aripiprazol. Curiosamente, los estudios preclínicos han demostrado que las anomalías conductuales en el modelo de esquizofrenia con fenciclidina pueden ser restauradas por el aripiprazol también a través de mecanismos del receptor 5-HT1A. En particular, los déficits de aislamiento social, así como el deterioro de la memoria de reconocimiento producido por el antagonista del receptor de glutamato N-metil-D-aspartato, la fenciclidina, pueden ser mejorados por el aripiprazol; un efecto que se evita con los antagonistas del receptor 5-HT1A.43,44
Aripiprazol muestra una afinidad insignificante por los receptores muscarínicos21 que, combinada con su actividad agonista parcial para los receptores D2 y 5-HT1A, podría explicar las mejoras notificadas en las funciones neurocognitivas de los pacientes esquizofrénicos tratados con aripiprazol.45
En resumen, al igual que otros AGS, el aripiprazol tiene una buena afinidad por varios receptores de monoaminas que, en combinación con la actividad en los receptores D2 de la dopamina, puede aportar un valor añadido a su eficacia terapéutica en la esquizofrenia, así como en el trastorno bipolar.
Los perfiles de los receptores también son importantes para la incidencia de los efectos secundarios asociados al tratamiento antipsicótico. Aunque se ha observado una mejora general de los efectos secundarios motores y de la hiperprolactinemia con aripiprazol (agonista parcial), así como con otros AGS (debido a su diferente impacto sobre los receptores D2 de la dopamina),46,47 se ha dedicado atención a otros efectos secundarios importantes, como el aumento de peso, la dislipidemia, la diabetes y el riesgo cardiometabólico.48,49
Aunque estos efectos son probablemente el resultado de mecanismos complejos, podría existir una predisposición de los pacientes esquizofrénicos y bipolares a desarrollar dichos trastornos, que pueden verse exacerbados por la terapia antipsicótica.50
Se considera que el mayor correlato del aumento de peso asociado a la terapia antipsicótica es el antagonismo en los receptores H1-histamina,51,52 probablemente en conjunción con el antagonismo para los receptores 5-HT2c de la serotonina. La afinidad moderada del aripiprazol por los receptores H1-histamínicos puede explicar, por tanto, su mínima propensión a inducir un aumento de peso.51
La sedación también se debe, aunque no exclusivamente, al antagonismo de los receptores H1. Aunque la sedación puede ser requerida, y es necesaria durante los episodios psicóticos o maníacos agudos, representa un factor negativo para el tratamiento a largo plazo y para la recuperación funcional de los pacientes esquizofrénicos y bipolares. La ventaja inicial asociada al uso de APDs caracterizados por su alta afinidad a los receptores H1 de la histamina puede convertirse en un inconveniente cuando ya no se requieren efectos sedantes. El aripiprazol tiene pocas propiedades sedantes debido a su modesto antagonismo en los receptores H1. Por esta razón, durante una fase inicial del tratamiento podría ser útil en asociación con una benzodiacepina, que puede ser retirada cuando el episodio agudo haya terminado (ver sección: Manejo de una respuesta parcial).
Como se discutirá en detalle más adelante, el conocimiento de los perfiles de los receptores de aripiprazol es importante no sólo para una mejor comprensión de su actividad clínica, sino también para la gestión adecuada de los procedimientos de cambio de otros antipsicóticos que pueden o no compartir perfiles farmacodinámicos similares.
Si los mecanismos de los receptores representan eventos sinápticos primarios, el impacto global sobre la función sináptica depende también de mecanismos secundarios debido a la modulación de la liberación de neurotransmisores. En este sentido, y de forma similar a lo que se ha comunicado para otros AGS, el aripiprazol puede aumentar el eflujo cortical de dopamina, un efecto que puede persistir tras la administración a largo plazo.16,53 Independientemente de los mecanismos que sustentan dicho efecto, puede deducirse que la capacidad de aumentar los niveles sinápticos de dopamina, o de otros neurotransmisores, en regiones cerebrales clave representa un valor añadido para la actividad antipsicótica y puede contribuir también a los cambios secundarios puestos en marcha tras la administración repetida de APDs.
Mientras que los mecanismos sinápticos son responsables de los efectos rápidos de los fármacos que conducen al control de la sintomatología aguda, la estabilización del paciente y la mejora funcional están probablemente relacionadas con mecanismos diferentes que se ponen en marcha tras el tratamiento a largo plazo. En este sentido, los eventos neuroadaptativos que se cree que mejoran la plasticidad y la resiliencia neuronal, representan un componente importante de la exposición a fármacos a largo plazo que, con el tiempo, mejorará la capacidad de respuesta y adaptación a las condiciones ambientales, como el estrés, que pueden desencadenar o precipitar los trastornos psiquiátricos.16,54-56
Diferentes estudios han demostrado la capacidad de los AGS para aumentar la expresión de factores neurotróficos y potenciar la neurogénesis, mientras que los AGF tienen un impacto negativo en estos mecanismos o, como mucho, carecen de cualquier actividad.16,17
Se han llevado a cabo varios estudios preclínicos sobre la investigación de los cambios a largo plazo producidos por la administración de aripiprazol en la expresión génica y las proteínas neuroplásticas. Utilizando la tecnología de elaboración de perfiles de expresión génica basada en microarrays, se ha demostrado que el tratamiento prolongado (4 semanas) con aripiprazol (10 mg/kg) puede inducir, dentro de la corteza frontal, una expresión diferencial de los genes implicados en la regulación transcripcional y la remodelación de la cromatina, y de los genes implicados en la patogénesis de la psicosis.57
El aripiprazol, pero no el haloperidol, puede aumentar la actividad del promotor del BDNF, los niveles de la proteína neurotrofina así como los mecanismos de señalización relacionados.58
En consonancia con estos resultados, Park et al han demostrado que la administración crónica de aripiprazol aumenta la expresión hipocampal del BDNF en animales normales y, lo que es más importante, contrarresta la reducción de los niveles de BDNF producida por la exposición crónica al estrés.59
Además, los efectos protectores y neurotróficos del aripiprazol son compartidos por la olanzapina pero no por el antipsicótico clásico haloperidol.59-61
Recientemente hemos demostrado que el tratamiento crónico con aripiprazol puede facilitar la transcripción del BDNF en condiciones de desafío agudo, un efecto que es particularmente evidente en la corteza prefrontal.62
Este efecto puede representar un mecanismo importante que promueva la resiliencia bajo condiciones adversas de estrés, una capacidad que es defectuosa en pacientes con enfermedades mentales. Curiosamente, Yoshimura et al han demostrado que el tratamiento subcrónico de pacientes con esquizofrenia de primer episodio con aripiprazol aumenta los niveles plasmáticos de BDNF.63
En general, estos resultados sugieren el impacto potencial de aripiprazol en los mecanismos «neurotróficos» que pueden ser críticos para la recuperación funcional de los pacientes, una propiedad que puede ser compartida por otros AGS.16,17,60,64