Mala ciencia
Las causas de la mayoría de las enfermedades crónicas son complejas, multifactoriales y poco conocidas. Por lo tanto, no es sorprendente que las conclusiones incorrectas respecto a la causalidad sean relativamente comunes. Los gastroenterólogos recordarán el dogma «sin ácido-no hay úlcera» de la era pre-Helicobacter o la relación propuesta entre la inmunización contra el sarampión y el desarrollo de la enfermedad de Crohn (EC). Los médicos deben tener un conocimiento básico de los niveles de evidencia necesarios para establecer la causalidad porque este conocimiento es muy relevante para la práctica clínica. Los pacientes suelen preocuparse por el desarrollo de una enfermedad o complicación tras conocer un hipotético factor de riesgo en los medios de comunicación. Desgraciadamente, estas asociaciones se basan con frecuencia en pruebas de escasa calidad y al final se determina que son falsas. La «asociación» describe una exposición y un resultado que se producen con más frecuencia de lo que cabría esperar por mera casualidad. Por el contrario, «causalidad» es un término específico que sólo se utiliza cuando se demuestra científicamente una asociación y se cumplen criterios adicionales (Tabla).9 Probar la causalidad suele ser una tarea difícil.
Los médicos deben tener un conocimiento básico de los niveles de evidencia necesarios para establecer la causalidad ….
Tabla
Criterios de Bradford-Hill para establecer la causalidad9
| Criterio | Descripción |
|---|---|
| Fuerza | Es más probable que las asociaciones más grandes representen relaciones causales que las observaciones más pequeñas. |
| Consistencia | Los hallazgos similares realizados por múltiples investigadores, en diferentes poblaciones, refuerzan la probabilidad de una relación causal. |
| Especificidad | La probabilidad de una relación causal aumenta si no existe ninguna otra explicación plausible para el fenómeno. |
| Temporalidad | La exposición a la causa debe ocurrir antes del efecto en un intervalo apropiado para inducir la respuesta. |
| Gradiente biológico | Una mayor exposición a la causa debería conducir a una mayor incidencia del efecto. |
| Plausibilidad | Un mecanismo creíble entre la causa y el efecto presta apoyo a una relación causal. |
| Coherencia | Los resultados consistentes de múltiples fuentes de datos (como los hallazgos epidemiológicos y de laboratorio) aumentan la probabilidad de una relación causal. |
| Experimento | Las pruebas experimentales proporcionan mayor evidencia de un efecto causal que los datos observacionales. |
| Analogía | La posibilidad de una relación causal se refuerza cuando factores similares producen el mismo efecto. |
¿Cuáles son las herramientas básicas que utilizan los epidemiólogos para determinar si existe una asociación válida entre una determinada enfermedad y un factor de riesgo candidato? Los informes o series de casos son la forma más baja de evidencia disponible. Básicamente, estos informes son anécdotas. No existe ningún grupo de control; una serie de casos no puede establecer si existe o no una asociación más allá del azar. Un diseño más riguroso desde el punto de vista metodológico es el estudio de casos y controles, en el que un grupo de pacientes con una determinada enfermedad se empareja retrospectivamente con variables importantes, como la edad y el sexo, con controles sin la enfermedad. A continuación se determina la exposición relativa al factor de riesgo. Este diseño cuenta con un grupo de control que permite determinar la fuerza de la asociación mediante el cálculo de una odds ratio (OR). Sin embargo, los estudios de casos y controles son muy vulnerables a los sesgos, tanto en la selección de los controles como en la determinación de la exposición al factor de riesgo. Los estudios de cohortes proporcionan pruebas más sólidas de la asociación. En este diseño, se realiza un seguimiento prospectivo de un grupo con riesgo de padecer la enfermedad de interés. Se determina la exposición al factor de riesgo y se compara el riesgo relativo de desarrollar la enfermedad en personas expuestas y no expuestas. El diseño de cohorte elimina muchos de los problemas de sesgo inherentes al estudio de casos y controles y permite ajustar las variables de confusión conocidas. En consecuencia, el estudio de cohortes suele ser el mejor medio para establecer la causalidad en las enfermedades humanas. Por último, los ensayos controlados aleatorios que eliminan diferencialmente un factor de riesgo pueden ser instrumentos poderosos para establecer la causalidad; sin embargo, este enfoque es frecuentemente impracticable por razones éticas o pragmáticas.10,11
En base a estas consideraciones, ¿qué evidencia existe para apoyar una relación causal entre la exposición a los isoretinoides y la EII? Los primeros informes de casos que propusieron esta relación describieron a pacientes en los que la EII se desarrolló tras el inicio del tratamiento con retinoides o a aquellos con un diagnóstico establecido de EII que experimentaron un brote de la enfermedad tras el tratamiento.12-15 Posteriormente, se recopilaron los informes enviados a la FDA a través del sistema MedWatch y se revisaron según la escala de probabilidad de reacciones adversas a medicamentos de Naranjo.16 De los 85 casos de EII disponibles, el 5% fueron calificados como de «alta probabilidad» de estar relacionados con la isotretinoína, el 68% como «probable», el 27% como «posible» y el 0% como «dudoso».17 Sin embargo, la evidencia proporcionada por esta serie de casos es problemática, ya que se basa exclusivamente en la notificación espontánea de eventos adversos por parte de los médicos, lo cual es muy susceptible de sesgo, no tiene un grupo de control y no proporciona información sobre la fuerza de la asociación. Sin embargo, este informe, que ni siquiera cumple el estándar mínimo para demostrar la asociación, y mucho menos la causalidad,18 proporcionó la base para un posterior tsunami de litigios dirigidos a los médicos y a las empresas farmacéuticas.
. Un artículo de Stobaugh y sus colegas, publicado recientemente en el Journal of the American Academy of Dermatology, ilustra la magnitud del problema que supone el uso de informes de casos como herramienta epidemiológica.19 Su análisis de la base de datos del Sistema de Notificación de Acontecimientos Adversos de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) reveló que los abogados han inflado enormemente los informes sobre la EII asociada a la isotretinoína. De los 2.214 casos de EII asociada a la isotretinoína acumulados entre 2003 y 2011, cabe destacar que el 87,8% fueron notificados por abogados, en comparación con solo el 6% de los médicos y el 5,1% de los consumidores. En cambio, los abogados presentaron solo el 3,6% del total de 2.451.314 notificaciones de todas las reacciones adversas a medicamentos recibidas por la agencia durante este periodo. Estos datos subrayan la susceptibilidad de los sistemas convencionales de farmacovigilancia a los sesgos.
Datos importantes de estudios observacionales de alta calidad no apoyan una asociación entre la exposición a la isotretinoína y el desarrollo de la EII.20-23 Dos estudios de casos y controles basados en registros compararon pacientes con EII con controles emparejados por edad, sexo y geografía. En un estudio realizado por Bernstein y sus colegas, se observó el uso de isotretinoína en el 1,2% de los casos de EII de 2008 y en el 1,1% de los 19.814 controles (OR, 1,16; IC del 95%, 0,73-1,77).20 Asimismo, no hubo diferencias en la exposición a la isotretinoína en los casos de colitis ulcerosa (CU) (OR, 1,16; IC del 95%, 0,56-2,20) o EC (OR, 1,15; IC del 95%, 0,61-2,02) en comparación con los controles. En el segundo estudio, se emparejaron 8189 casos de EII con 21.832 controles.21 El uso de isotretinoína se observó en el 0,29% y el 0,16% de estos grupos, respectivamente, lo que dio lugar a OR de 1,68 (IC del 95%, 0,98-2,86) para la EII y 0,68 (IC del 95%, 0,28-1,68) para la EC. Sin embargo, se observó una asociación positiva (OR, 4,36; IC del 95%, 1,97-9,66) para la CU. La contribución de los factores de confusión, como la gravedad de la enfermedad y la exposición a antibióticos y otros medicamentos, pone en duda este hallazgo.24,25 Posteriormente, se controlaron estos factores en un estudio anidado de casos y controles de mujeres que recibían anticonceptivos orales.23 En esta población, 10 (0,46%) de los 2159 casos de EII y 191 (0,44%) de los 43.180 controles estaban expuestos a la isotretinoína (riesgo relativo, 0,99; IC del 95%, 0,52-1,90). Del mismo modo, no hubo un exceso de riesgo de EC (RR, 0,91; IC del 95%, 0,37-2,25) o CU (RR, 1,10; IC del 95%, 0,44-2,70) con la exposición a la isotretinoína. Por último, se dispone ahora de datos adicionales de un estudio de cohortes retrospectivo basado en la población que evaluó a 46.922 pacientes tratados con isotretinoína, 184.824 pacientes que recibieron medicamentos tópicos para el acné y 1.526.946 controles no tratados. En este estudio, no se observó ninguna asociación entre la exposición a la isotretinoína y el riesgo de EII (cociente de tasas, 1,14; IC del 95%, 0,99-1,41).22 Estos resultados se confirmaron en un metaanálisis de 5 estudios que demostró un RR agrupado de 0,94 (IC del 95%, 0,65-1,36).23
Datos importantes de estudios observacionales de alta calidad no apoyan una asociación entre la exposición a la isotretinoína y el desarrollo de EII.
En resumen, ahora existe una gran cantidad de pruebas de alta calidad que refutan la relación entre la isotretinoína y el riesgo de EII. Sin embargo, el tsunami legal continúa sin cesar.