DISCUSIÓN
La presentación de este paciente no es infrecuente. En general, el riesgo de desarrollar un IECA-AAE es relativamente bajo, entre el 0,1 y el 0,7% de los receptores.1-3 Sin embargo, dado el gran número de personas (35-40 millones de individuos en 2001)4 en Estados Unidos que toman un IECA por diversas indicaciones (es decir, hipertensión, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca con disfunción sistólica, diabetes y enfermedad renal crónica),5 el IECA-AAE es la principal causa de angioedema inducido por medicamentos en Estados Unidos. Supone entre el 25 y el 40% de todas las visitas a los servicios de urgencias por angioedema cada año.4
El tiempo de presentación de los IECA-AAE varía ampliamente. Los IECAs pueden aparecer en cualquier momento, desde el inicio de la terapia hasta años después del tratamiento.1,2 En nuestro caso, la reacción se produjo después de 5 años de terapia con IECAs. En un amplio estudio retrospectivo, dos tercios de los episodios de angioedema se produjeron en los primeros 3 meses de tratamiento2; sin embargo, ha habido múltiples informes de casos que documentan episodios de ACEI-AAE después de años de tratamiento estable, como en el caso de nuestra paciente.1,2,5-7
ACEI-AAE, al igual que otros tipos de angioedema, se caracteriza por ser una inflamación asimétrica, sin focos, de los tejidos subcutáneos o submucosos, que suele afectar a zonas no dependientes. En el ACEI-AAE, las áreas típicas de afectación incluyen los labios, la lengua, la cara y los intestinos (que a menudo se caracterizan por un dolor abdominal episódico). Hay una ausencia de picor o urticaria en la EACI porque la presencia de urticaria merece la sospecha de otras múltiples etiologías.7,8 La EACI es típicamente episódica y suele seguir un curso temporal bastante predecible. En el caso descrito, la inflamación se desarrolló a lo largo de varias horas, lo que se considera típico porque la ACEI-AAE se desarrolla a lo largo de minutos u horas, seguido de un pico de síntomas y una resolución en las siguientes 24 a 72 horas. Sin embargo, la resolución completa puede ser impredecible y puede tardar días, a pesar de la interrupción del IECA.4,7 Normalmente, la duración notificada es de 2 a 5 días y se resuelve espontáneamente y no requiere ninguna intervención.
El papel de la bradiquinina en el EA-IECA está bien aceptado. La bradicinina es un péptido vasoactivo inflamatorio que provoca un aumento de la permeabilidad capilar y actúa como un potente vasodilatador. Los IECAs bloquean los efectos de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) (también conocida como cininasa II), que incide en la vía renina-angiotensina-aldosterona y disminuye la degradación de la bradicinina. El hígado produce angiotensinógeno, que se convierte en angiotensina I en el riñón mediante la renina. La angiotensina I es metabolizada en los pulmones por la ECA para producir angiotensina II. La angiotensina II provoca vasoconstricción a través de la estimulación de los receptores de angiotensina I y II.
Aunque la ECA es la principal peptidasa implicada en la degradación de la bradiquinina (estos efectos son bloqueados por los IECA), la angiotensina II también participa en la inactivación de la bradiquinina.9 Así, los IECA conducen además a un aumento de los niveles de bradiquinina al disminuir la producción de angiotensina II. Esto conduce a niveles elevados de bradiquinina, que también provoca la liberación de óxido nítrico y prostaglandinas, lo que provoca vasodilatación e hipotensión.9 Se han demostrado niveles elevados de actividad de bradiquinina en plasma en pacientes con angioedema por IECA.10 Los niveles elevados de bradiquinina estimulan la vasodilatación y aumentan la permeabilidad vascular de las vénulas postcapilares y permiten la extravasación de plasma en el tejido submucoso, lo que da lugar a un angioedema.6,11
Aunque la mayoría de los pacientes que toman un IECA nunca experimentarán un IECA-AE, hay varios factores de riesgo que se han identificado con una mayor probabilidad de tales reacciones. Nuestra paciente poseía factores de riesgo, como la etnia afroamericana y el uso diario de aspirina. Otros factores de riesgo a tener en cuenta en los pacientes con angioedema son los siguientes: antecedentes de episodios previos de angioedema, edad >65 años, uso de aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos, sexo femenino, tabaquismo, alergias estacionales, uso de inhibidores de la diana mecánica de la rapamicina, un trasplante y una deficiencia subyacente de inhibidores de C1 (hereditaria o adquirida).1,4,10,12,13 Parece haber un menor riesgo de angioedema debido a los IECA en personas con diabetes.1
El tratamiento principal de los IECA-AAE es, en primer lugar, la interrupción del fármaco desencadenante y el control de las vías respiratorias. El angioedema suele resolverse espontáneamente en 24-72 horas. Los pacientes que han experimentado un angioedema atribuido a un IECA nunca deben reanudar el tratamiento con esta clase de medicamentos. Además de la interrupción del fármaco desencadenante y el control de las vías respiratorias, la mayoría de los ataques de angioedema deben tratarse inicialmente como una afección mediada por la histamina, ya que la mayoría de los casos de angioedema están mediados por la histamina.14
El tratamiento incluye antihistamínicos, glucocorticoides y epinefrina. Aunque estos medicamentos son el tratamiento de primera línea para el angioedema, se consideran ineficaces o mínimamente eficaces en el tratamiento del angioedema mediado por bradicinina.3,8 En este caso y en otros múltiples casos comunicados, esta terapia dirigida al angioedema mediado por histamina fue ineficaz. Sin ninguna medicación aprobada para el AAE-IECA,14 el siguiente curso de tratamiento es discutible pero crítico cuando los síntomas del AAE-IECA continúan progresando y amenazan las vías respiratorias. Ha habido estudios e informes que apoyan el uso de varios fármacos para tratar los síntomas del angioedema por bradicinina y evitar la intubación de las vías respiratorias. Estos fármacos incluyen agonistas sintéticos del receptor B2 de la bradicinina, inhibidores de la calicreína, plasma fresco congelado (PFC) e inhibidores de la esterasa del complemento-1 (C1-INH).
El Icatibant, un antagonista sintético del receptor B2 de la bradicinina, está aprobado para el tratamiento agudo de los ataques de AEH y ha demostrado ser eficaz para el tratamiento del AEI-A. Este fármaco parece ser el más eficaz en las primeras horas del ataque de angioedema, mientras la inflamación progresa. La eficacia del icatibant se demostró en un ensayo aleatorio de 27 adultos que acudieron al servicio de urgencias con angioedema del tracto autodigestivo superior mientras tomaban un IECA.15 Todos los sujetos asignados al azar al icatibant experimentaron un alivio inicial en ∼2 horas y una resolución completa del angioedema en una mediana de 8 horas. En comparación, los que recibieron la terapia estándar (esteroides, antihistamínicos y epinefrina) tuvieron una resolución en una mediana de 27,1 horas, con tres pacientes que requirieron terapia de rescate (30 mg de icatibant y 500 mg de prednisolona) y con uno que fue sometido a una traqueotomía.15
La icatibida (DX-88; Dyax Corp., Cambridge, MA) es una proteína recombinante de 60 aminoácidos que inhibe específicamente la calicreína plasmática. Esta inhibición impide la descomposición del cininógeno de alto peso molecular en bradiquinina, lo que, a su vez, conduce a la disminución del cininógeno de alto peso molecular (el precursor de la bradiquinina),11,16 lo que, a su vez, detiene la acumulación de bradiquinina. Sin embargo, se realizaron dos ensayos controlados aleatorios (ECA)16,17 para comparar la eficacia del tratamiento estándar con ecalantida frente al tratamiento estándar con placebo, con resultados dispares. En el primer ECA16 participaron 50 adultos asignados a recibir ecalantida (30 mg) o placebo (además del tratamiento estándar con glucocorticoides y antihistamínicos). Se requería que los pacientes se presentaran dentro de las 12 horas siguientes al inicio de los síntomas y que éstos empeoraran o no mejoraran durante las 2 horas de observación inicial. El punto final primario fue la elegibilidad para el alta dentro de las 4 horas de tratamiento. Los criterios de alta se cumplieron dentro de las 4 horas en el 31 frente al 21% de los sujetos que recibieron ecallantide y placebo, respectivamente (intervalo de confianza del 95%, -14 a 34%). Aunque los intervalos de confianza se superpusieron, lo que demostró que no hubo efecto, el estudio demostró que el uso de ecallantide es seguro y puede aumentar la proporción de pacientes que cumplen los criterios de alta temprana en ∼10%.16
Se realizó un segundo ECA17 en el que 76 adultos con angioedema en tratamiento actual con IECA acudieron a urgencias en las 12 horas siguientes al inicio de los síntomas; el 86% recibió el tratamiento estándar (glucocorticoide, antihistamínico, epinefrina) y ecallantide (en dosis de 10 mg, 30 mg o 60 mg) o placebo. El tiempo medio desde el inicio de los síntomas hasta el tratamiento fue de 7,2 horas, y el 72% de los pacientes que recibieron placebo mejoraron durante ese tiempo. El punto final primario se definió como la elegibilidad para el alta del servicio de urgencias dentro de las 6 horas siguientes a la recepción del tratamiento en ambos grupos. No se encontraron diferencias entre los grupos.17
El PFC (plasma tratado con detergente solvente o PFC) también ha demostrado ser eficaz en varios informes de casos. El PFC actúa en el angioedema mediado por bradicinina mediante el suministro de C1-INH y ECA para catabolizar los niveles acumulados de bradicinina.18 Los informes de casos describieron la administración de PFC, que condujo a una rápida mejoría de la ECA-EA sin una mayor recurrencia de los síntomas.19 Además, un reciente estudio de cohortes retrospectivo demostró que los pacientes de control, que no recibieron tratamiento, fueron intubados con mayor frecuencia en el servicio de urgencias y requirieron ingresos más prolongados en la unidad de cuidados intensivos (60 frente al 35%, p = 0,05; 3,5 frente a 1,5 días, p < 0,001, respectivamente).18
Otra opción para el tratamiento de la IECA-EA es el uso de C1-INH purificada (Berinert). La C1-INH funciona mediante la inactivación de la calicreína plasmática y el factor XIIa (factor Hageman), que se cree que modula la permeabilidad vascular impidiendo la generación de bradicinina, un potente mediador de la permeabilidad vascular,20 lo que, por tanto, contrarresta la acumulación de bradicinina causada por los IECA.8,11 En varios informes de casos se demostró su eficacia para los IECA, con una resolución de los síntomas entre 20 minutos y 2 horas después de la administración.21-24 Sin embargo, no ha habido ningún ensayo controlado con placebo que lo demuestre. Una serie de casos8 de 10 pacientes con EA-IECA que fueron tratados con una media de 1.000 U de C1-INH demostró una mejora de los síntomas en un tiempo medio de 88 minutos y una resolución completa de los síntomas a las 10,1 horas sin necesidad de otras intervenciones. Esto contrasta con los 47 pacientes históricos que fueron sometidos a un tratamiento convencional (antihistamínicos y esteroides), con un tiempo medio de resolución completa de los síntomas de 33,1 horas (tres pacientes con traqueotomía y dos que fueron intubados por la progresión y el empeoramiento de los síntomas).8 Esta mejora tras la infusión de C1-INH se demostró a pesar de la infradosificación de los pacientes. La dosis propuesta actualmente es de 20 U/kg (dosis aprobada para los tipos 1 y 2 de AEH), lo que habría aumentado la dosis media a 1.500 U. Como se observó en nuestro caso, el paciente fue tratado con 3.000 U a una dosis de 20 U/kg y experimentó una mejora de los síntomas a los 15 minutos de la administración.