COMENTARIO
La acetazolamida se ha utilizado para el tratamiento de la ataxia episódica de tipo 2, con beneficios en el 50% al 75% de los pacientes.1,2 En la ataxia episódica de tipo 1, la acetazolamida también fue eficaz para disminuir la frecuencia de los ataques.3 La acetazolamida también es eficaz en las parálisis periódicas.4 Los inhibidores de la carbonihidrasa se han utilizado para prevenir el mal de altura, para reducir la presión intraocular en el glaucoma de ángulo abierto y para tratar la epilepsia refractaria, mioclónica y catamenial como parte de regímenes multimedicinales. La acetazolamida se ha utilizado recientemente para la migraña hemipléjica y la hipertensión intracraneal idiopática.5,6
La acetazolamida es una sulfonamida no bacteriostática que contiene un grupo funcional sulfonamida pero carece de actividad antibiótica. Las sulfonamidas incluyen las siguientes: (1) las sulfonililaminas, que tienen una fracción de sulfonamida unida a un anillo de abenceno con una amina no sustituida en la posición N4 (antibióticos, especialmente sulfanilamida y sulfametoxazol); (2) las no-sulfonilaminas, que tienen un grupo de asulfonamida unido a una estructura cíclica sin la fracción de amina en la posición N4 (inhibidores de la anhidrasa carbónica, sulfonilureas, diuréticos de asa, tiazidas, inhibidores de la ciclooxigenasa 2 e inhibidores de la proteasa); y (3) las simples sulfonamidas, que tienen una fracción de sulfonamida no conectada directamente a una estructura anular (triptanes, topiramato, probenecid, etc.).7 Los pacientes con alergia a los antibióticos sulfonamídicos se han considerado en riesgo de reactividad cruzada.8
Las reacciones a los antibióticos sulfamídicos abarcan todo el espectro de hipersensibilidad de Gell-Combs (tipos 1-4). Las respuestas de tipo 1 están mediadas por IgE e incluyen urticaria, angioedema y anafilaxia con colapso cardiovascular. En el caso de los antibióticos sulfonamídicos, la interacción de la IgE es altamente estereoespecífica y se dirige contra el fármaco original no metabolizado en el anillo heterocíclico N1, pero no en el grupo sulfonamídico del antibiótico.9,10 Por lo tanto, es poco probable que se produzca una reacción cruzada de hipersensibilidad de tipo 1 entre un antibiótico sulfa y un no antibiótico como la acetazolamida, que carece del anillo N1.
Las respuestas de tipo 2 implican un ataque citotóxico mediado por IgM o IgG contra las células, lo que provoca anemias hemolíticas, neutropenias, trombocitopenias y vasculaciones. En el caso de los antibióticos sulfonamídicos, estas reacciones de hipersensibilidad humoral no se dirigen contra el fármaco principal, sino que son el resultado de la asociación de anticuerpos con los metabolitos del fármaco.11 Los metabolitos del fármaco también desempeñan un papel en las reacciones de hipersensibilidad de tipo 3, que implican la formación de complejos inmunes antígeno-anticuerpo en el suero y el depósito de esos complejos en los tejidos y órganos de todo el cuerpo (glomerulonefritis, artritis, enfermedad del suero, reacción de Arthus) y en el síndrome de hipersensibilidad a las sulfonamidas, que se caracteriza por enfermedad del suero, fiebre, erupción cutánea y disfunción de los órganos que puede progresar hasta el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica. Las sulfonamidasantibióticas forman múltiples metabolitos, pero la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad son el resultado de la hidroxilación en la posición N4 por el CYP2C9.12 Dado que las sulfonamidas no antibióticas no contienen un grupo N4amina, no producen estos metabolitos reactivos ni causan reacciones de hipersensibilidad de tipo 2 o 3, o el síndrome de hipersensibilidad a las sulfonamidas.
Las reacciones de tipo 4 son de hipersensibilidad retardada mediada por células T sensibilizadas. Estas reacciones provocan una erupción maculopapular, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.13 En el caso de los antibióticos sulfonamídicos, la unión de los metabolitos del fármaco a las autoproteínas crea nuevos epítopos que estimulan a las células T a atacar los tejidos nativos.14 La formación de los metabolitos reactivos es estereoespecífica: la generación de metabolitos de reacción cruzada por parte de las sulfonamidas no antibióticas (incluida la acetazolamida) es mecánicamente improbable y no se produce in vitro.15
Recientemente, se demostró que la necrólisis epidérmica inducida por antibióticos podría ser el resultado de los efectos citotóxicos directos y específicos del fármaco contra los queratinocitos y no de la formación de metabolitos; se descubrió que la reacción cruzada era extremadamente inespecífica, de modo que sólo unos pocos antibióticos sulfonamídicos muy relacionados, y ningún no antibiótico sulfonamídico, podían reproducir la activación de las células T.16
Además de los argumentos basados en el análisis químico e inmunológico, las revisiones también han encontrado pocas pruebas clínicas o farmacológicas que sugieran una reactividad cruzada entre los antibióticos sulfonamídicos y la acetazolamida.17,18
Aunque en los informes de casos se han descrito reacciones anafilácticas a la acetazolamida y se ha postulado una reacción cruzada con los antibióticos sulfonamídicos, no se realizaron pruebas de alergia a la asulfonilamina.8,19
En otro artículo,20 las pruebas de la piel de un paciente con una reacción alérgica a la acetazolamida fueron positivas a la solución de asulfonamida. Sin embargo, la anafilaxia a un fármaco sin exposición previa es improbable porque las respuestas IgE de tipo 1 dependen del anticuerpo preformado. El paciente nunca había recibido acetazolamida. Por lo tanto, la prueba cutánea positiva podría representar una alergia actual a la sulfonililamina mediada por IgE en lugar de una reacción cruzada a la acetazolamida, que no posee la estructura química necesaria para provocar una reacción a la sulfonilililamina de tipo 1.9,10,15
La falta de pruebas clínicas o farmacológicas disponibles que apoyen la reactividad cruzada entre los antibióticos de sulfonamida y la acetazolamida apoya el uso de la acetazolamida para tratar a los pacientes con ataxia episódica y parálisis periódica. De nuestros 3 pacientes alérgicos a las sulfonamidas, 2 mejoraron sus síntomas tras el tratamiento con acetazolamida y ninguno de los 3 tuvo una reacción de hipersensibilidad. Concluimos que la alergia a las sulfonamidas no debería ser una contraindicación para el tratamiento con acetazolamida en pacientes con canalopatías neurológicas.