Rasburicase
La Rasburicase convierte el ácido úrico en alantoína, un metabolito altamente soluble que es excretado por los riñones (véase la línea verde en la Fig. 36.2). A diferencia de la mayoría de los mamíferos, los humanos carecen de una enzima urato oxidasa funcional debido a una mutación sin sentido en la secuencia genética. La rasburicasa reduce rápidamente los niveles de ácido úrico en suero y tiene pocos efectos adversos (véase la Fig. 36.1).1,25,33 Sin embargo, la rasburicasa está contraindicada en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa debido al alto riesgo de desarrollo de metahemoglobinemia y anemia hemolítica tras la administración de estos agentes, debido a la descomposición del ácido úrico en peróxido de hidrógeno.1
En adultos con alto riesgo de síndrome de lisis tumoral, ni siquiera la rasburicasa puede prevenir totalmente la morbilidad. Por ejemplo, en 755 pacientes con LNH o leucemia aguda con alto riesgo de síndrome de lisis tumoral que recibieron rasburicasa para la prevención o el tratamiento del síndrome de lisis tumoral, se documentó una incidencia del 5,3% de síndrome de lisis tumoral (incluyendo tanto el síndrome de lisis tumoral de laboratorio como el clínico).34 Siete pacientes de este estudio murieron a causa del síndrome de lisis tumoral (el 0,9% de todos los pacientes y el 17,5% de los pacientes con síndrome de lisis tumoral). En un estudio multinacional de 235 pacientes pediátricos con LNH de células B en estadio avanzado tratados con el mismo protocolo de quimioterapia, todos los pacientes estadounidenses recibieron alopurinol (porque el rasburicase aún no estaba disponible en el país); el 27% experimentó síndrome de lisis tumoral y el 15% requirió diálisis. Por el contrario, todos los pacientes franceses recibieron rasburicase; el 11% experimentó el síndrome de lisis tumoral y sólo el 3% requirió diálisis.35 Por lo tanto, el riesgo de síndrome de lisis tumoral depende no sólo de los factores de riesgo relacionados con el tumor, sino también de los cuidados de apoyo utilizados (Figs. 36.1, 36.6 y 36.7). Un ensayo aleatorio de prevención del síndrome de lisis tumoral en 280 adultos documentó una reducción del 49% en el síndrome de lisis tumoral de laboratorio (P < .05), pero ningún cambio en el síndrome de lisis tumoral clínico, que se produjo en el 3% al 4% de cada grupo.25 Por último, una revisión Cochrane agrupó los resultados de seis ensayos clínicos en pediatría y descubrió que la rasburicasa redujo la muerte por síndrome de lisis tumoral en un 95% (P = 0,04) y la necesidad de terapia de reemplazo renal en un 74% (P = 0,03).36 Los pacientes con alto riesgo de síndrome de lisis tumoral clínico que reciben rasburicasa no sólo tienen una rápida disminución del ácido úrico, sino que su tasa de filtración glomerular mejora, y rara vez (sólo el 1,3% de las veces) requieren terapia de reemplazo renal.37,38 En los pacientes con síndrome de lisis tumoral, la rasburicasa reduce la duración de la estancia hospitalaria, la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos y los costes.23
Aunque inicialmente se aprobó para 5 días de uso consecutivo, un ensayo aleatorizado comparó una dosis única con la administración posterior según necesidad frente a cinco dosis diarias y descubrió que una dosis única era adecuada para controlar el ácido úrico en el 99% de los pacientes, y que el 85% (34 de 40) no requería una segunda dosis.33 Del mismo modo, en niños con LNH voluminoso o neuroblastoma, 15 de 19 (79%) requirieron una sola dosis de rasburicasa (0,2 mg/kg) para controlar los niveles de ácido úrico y prevenir la lesión renal aguda.38
Para reducir los costes, algunos médicos administran dosis de rasburicasa inferiores a las de 0,15 a 0,2 mg/kg aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA), con la esperanza de que la dosis más baja prevenga o controle eficazmente el síndrome de lisis tumoral. La estrategia de dosis única y repetición según sea necesario difiere de la estrategia de dosis reducida, en la que se administran pequeñas dosis de rasburicasa y se vigilan cuidadosamente el ácido úrico y el estado del paciente para determinar qué individuos requieren dosis repetidas de rasburicasa. Una revisión sistemática concluyó que una dosis fija de 6 mg y una dosis basada en el peso de 0,15 mg/kg eran suficientes para controlar el ácido úrico inicialmente, pero que los pacientes deben ser monitorizados y las dosis deben repetirse según sea necesario.39 Además, los médicos deben evaluar cuidadosamente los estudios no aleatorios que defienden los beneficios de la rasburicasa en dosis reducidas para contextualizar los hallazgos. Por ejemplo, Lee y sus colegas40 utilizaron una dosis fija de 4,5 mg para tratar a tres niños con LLA. Los tres pacientes tuvieron una rápida reducción del ácido úrico, pero cuando se determinó la dosis ajustada al peso para la dosis de 4,5 mg, se encontró que un paciente recibió una cantidad mayor que la dosis aprobada por la FDA (0,26 mg/kg), un paciente recibió la dosis aprobada (0,17 mg/kg) y un paciente recibió el 50% de la dosis aprobada (0,08 mg/kg). Esta serie era en realidad un informe de dos pacientes tratados con una dosis estándar de rasburicase y uno con una dosis reducida. Otra serie de casos examinó a 11 adultos con neoplasias hematológicas que corrían el riesgo de padecer el síndrome de lisis tumoral.41 Ocho pacientes tenían insuficiencia renal por el síndrome de lisis tumoral en el momento de la presentación, y todos fueron tratados con una dosis única de 6 mg de rasburicase (correspondiente a una dosis media basada en el peso de 0,08 mg/kg). En 10 de los 11 pacientes, la dosis única de rasburicase redujo y mantuvo los niveles normales de ácido úrico. Un paciente con obesidad mórbida necesitó una segunda dosis de rasburicase (12 mg; 0,046 mg/kg, según el peso corporal real) para controlar sus niveles de ácido úrico. Entre los ocho pacientes con insuficiencia renal, tres recuperaron la función renal inicial después de recibir rasburicase, uno necesitó hemodiálisis y en cuatro no se registraron datos posteriores sobre la función renal. Los autores concluyeron que el uso de una dosis fija de 6 mg de rasburicase parecía ser seguro y eficaz, pero el hecho de que un paciente requiriera una segunda dosis grande y otro necesitara diálisis implica un control inadecuado del ácido úrico, especialmente cuando se compara con la eficacia del 98% al 100% notificada en grandes estudios que utilizan la dosis aprobada por la FDA.11
En entornos con recursos limitados, el rasburicase a una dosis más baja podría permitir un uso más generalizado. Una cohorte de pacientes en la India fue tratada con una dosis media de rasburicase de 0,085 mg/kg y la hiperuricemia se resolvió sin necesidad de hemodiálisis en 16 de los 18 niños (89%).42 Se administró una dosis fija de rasburicase de 3 mg, con dosis repetidas según fuera necesario en función de los niveles posteriores de ácido úrico, a 43 pacientes adultos sometidos a trasplante de células madre (51%) o que recibían quimioterapia (49%).43 Las dosis totales de rasburicase administradas fueron de 3 mg (n = 37), 4,5 mg (n = 2) o 6 mg (n = 4), y los niveles de ácido úrico estaban todos dentro de los límites normales 48 horas después de la primera dosis. Aunque tres pacientes ya estaban recibiendo diálisis en el momento del estudio, ningún otro paciente requirió diálisis. Lo que no queda claro en este estudio es si los pacientes corrían el riesgo de sufrir el síndrome de lisis tumoral. Muchos pacientes que se someten a un trasplante de células madre ya tienen un bajo volumen de enfermedad y no se esperaría que tuvieran el síndrome de lisis tumoral, y no se describió el estado de la enfermedad de los pacientes de la cohorte del estudio. Otra cohorte en la que se evaluó el uso de una dosis reducida de rasburicase incluyó a 46 adultos con cánceres hematológicos y cuatro con tumores sólidos.44 Los pacientes podían recibir rasburicase si tenían una enfermedad voluminosa, un recuento elevado de glóbulos blancos, una LDH elevada además de un ácido úrico elevado, o un historial de síndrome de lisis tumoral después de un curso previo de quimioterapia. La dosificación de Rasburicase quedó a discreción del médico tratante, y la dosis inicial osciló entre 1,5 y 16,5 mg. Nueve pacientes tenían niveles de ácido úrico por encima del rango normal después de la dosis inicial de rasburicase, a pesar de una disminución media del 41% de sus niveles iniciales. Debido a la heterogeneidad de la cohorte de pacientes (los diagnósticos incluían LLA, LMA, LLC, mieloma, tumores sólidos y linfomas de alto y bajo grado) y a la amplia gama de dosis de rasburicase utilizadas, es difícil derivar recomendaciones de tratamiento específicas de los datos presentados. Sin embargo, los resultados sugieren que el uso de dosis de rasburicase inferiores a las recomendadas puede ser eficaz para algunos pacientes, lo que concuerda con un estudio retrospectivo de 247 adultos con cánceres hematológicos que fueron tratados con rasburicase 3 mg. De aquellos con un ácido úrico inicial superior a 12 mg/dL, la tasa de fracaso fue del 84%, en comparación con una tasa de fracaso del 18% en los pacientes con un ácido úrico inicial inferior.43
El uso de dosis reducidas de rasburicase debe estudiarse en cohortes definidas de pacientes con un riesgo intermedio de desarrollo de síndrome clínico de lisis tumoral para determinar la dosis óptima (es decir, la dosis con la que ningún paciente experimenta lesión renal aguda o síndrome clínico de lisis tumoral y con la que se utiliza la menor cantidad de rasburicase). En los pacientes que reciben dosis bajas de rasburicasa para prevenir el síndrome de lisis tumoral, deben medirse con precisión los niveles de ácido úrico en suero. Las muestras de sangre deben recogerse en tubos refrigerados, colocarse en hielo inmediatamente y analizarse con prontitud para evitar la descomposición ex vivo del ácido úrico por la rasburicasa, que produce niveles artificialmente bajos de ácido úrico.
Aunque el tratamiento óptimo para los pacientes con riesgo intermedio de síndrome de lisis tumoral clínico no se ha determinado mediante ensayos clínicos aleatorios, un enfoque prudente en la actualidad es la administración de una dosis estándar de rasburicasa (0,15-0,2 mg/kg), especialmente si se desarrolla hiperuricemia o síndrome de lisis tumoral de laboratorio. Los pacientes con alto riesgo de desarrollar el síndrome de lisis tumoral deben recibir al menos una dosis estándar de rasburicase. Las dosis repetidas de rasburicase deben administrarse sólo a los pacientes cuyos niveles de ácido úrico aumenten después de la primera dosis, y todos los pacientes con síndrome de lisis tumoral de laboratorio deben recibir al menos una dosis estándar de rasburicase (0,15-0,2 mg/kg) para prevenir la progresión al síndrome de lisis tumoral clínico.