Recomendaciones para el uso de medicamentos antirretrovirales en mujeres embarazadas con infección por el VIH e intervenciones para reducir la transmisión perinatal del VIH en los Estados Unidos

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos y los nucleótidos

Lamivudina (Epivir, 3TC)

Estudios en animales

Carcinogenicidad
Se comprobó que la lamivudina (3TC) tiene una débil actividad mutagénica en un ensayo in vitro, pero no se encontraron pruebas de genotoxicidad in vivo en ratas a una exposición entre 35 y 45 veces superior a la observada en humanos que recibieron la dosis estándar. Los estudios a largo plazo en animales no han mostrado evidencias de carcinogenicidad a exposiciones que fueron 10 veces (en ratones) y 58 veces (en ratas) la exposición observada en humanos que recibieron la dosis estándar.1

Reproducción/Fertilidad
En ratas que recibieron 3TC en dosis de hasta 4.000 mg/kg al día, que produjeron niveles plasmáticos de 47 a 70 veces los observados en seres humanos que recibieron la dosis estándar, no se encontraron evidencias de deterioro de la fertilidad ni efectos sobre la supervivencia, el crecimiento o el desarrollo de las crías hasta el momento del destete.1

Teratogenicidad/Resultados adversos del embarazo
No existen pruebas de teratogenicidad inducida por 3TC en ratas y conejos a concentraciones plasmáticas de 3TC que son 35 veces las observadas en el plasma humano. Se observó letalidad embrionaria temprana en conejos a exposiciones que eran similares a la exposición terapéutica humana, pero no se observó letalidad embrionaria temprana en ratas con exposiciones al 3TC que eran 35 veces la exposición observada en humanos que recibieron la dosis estándar.1

Pasaje a la placenta y a la leche materna
En estudios de ratas preñadas, el 3TC se transfirió al feto a través de la placenta.1

Estudios en humanos durante el embarazo

Farmacocinética
En un análisis de muestras obtenidas de 228 mujeres embarazadas en los periodos anteparto (114), intraparto (123) y posparto (47) en los que todas las participantes recibieron dosis estándar de 3TC una o dos veces al día,2 las mujeres tuvieron una tasa de eliminación aparente un 22% mayor durante el embarazo que en el periodo posparto, pero la menor exposición al 3TC resultante en las mujeres embarazadas no fue subterapéutica y se aproximó relativamente a la exposición comunicada anteriormente para los adultos no embarazados.2 Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de 3TC durante el embarazo.

Pasaje a la placenta y a la leche materna
El 3TC atraviesa fácilmente la placenta en los seres humanos, alcanzando concentraciones en la sangre del cordón umbilical comparables a las concentraciones plasmáticas maternas.3 En un estudio de 123 parejas madre-hijo, la transferencia placentaria, expresada como la relación del área bajo la curva (AUC) fetal-materna, fue de 0,86. La acumulación de 3TC en el líquido amniótico, expresada como la relación AUC entre el líquido amniótico y el feto, fue de 2,9.2 La excreción urinaria de 3TC por el feto puede hacer que el 3TC se acumule en el líquido amniótico.4

El 3TC se excreta en la leche materna. En un estudio realizado en Kenia con 67 madres lactantes que recibieron un régimen combinado de zidovudina, 3TC y nevirapina, la mediana de la concentración de 3TC en la leche materna fue de 1.214 ng/mL y la mediana de la relación entre la concentración de 3TC en la leche materna y la concentración en el plasma fue de 2,56.5 En los bebés que estuvieron expuestos al 3TC sólo a través de la leche materna, la mediana de la concentración de 3TC en el plasma fue de 23 ng/mL (concentración inhibitoria del 50% del 3TC frente al VIH de tipo salvaje = 0,6-21 ng/mL). En otro estudio de mujeres lactantes en Malawi que recibían 3TC en combinación con tenofovir disoproxil fumarato y efavirenz, las concentraciones de 3TC en la leche materna eran mayores que las del plasma materno al mes (3,29 veces más) y a los 12 meses (2,35 veces más) después del parto. Por otro lado, los niveles plasmáticos de los lactantes a los 6 y 12 meses de edad revelaron concentraciones medias de 3TC de sólo 2,5 ng/mL (con un rango intercuartil de 2,5-7,6) y 0 ng/mL (con un IQR de 0-2,5), respectivamente.6 La menor exposición al 3TC en estos lactantes de mayor edad es atribuible al aumento del aclaramiento renal con la edad.

Teratogenicidad/Resultados adversos del embarazo
Basado en informes prospectivos al Registro de Embarazos Antirretrovirales (APR), la FDA ha llegado a la conclusión de que no existe ninguna diferencia entre el riesgo global de defectos de nacimiento para lamivudina en comparación con la tasa de fondo de defectos de nacimiento en los Estados Unidos.1

En una gran cohorte francesa, la exposición al 3TC durante el primer trimestre se asoció con un mayor riesgo de defectos congénitos en general (odds ratio ajustada = 1,37; intervalo de confianza del 95% , 1,06-1,73), pero no de un defecto en ningún sistema orgánico específico o de un defecto congénito concreto.7 Sin embargo, el Registro de Embarazos Antirretrovirales ha supervisado un número suficiente de exposiciones al 3TC en el primer trimestre para detectar un aumento de al menos 1,5 veces en el riesgo de defectos de nacimiento en general y un aumento de al menos dos veces en el riesgo de defectos cardiovasculares y genitourinarios (las clases más comunes de defectos de nacimiento en la población general). No se ha observado tal aumento del riesgo de defectos congénitos con el 3TC. Entre los casos de exposición al 3TC en el primer trimestre que se han notificado a la APR, la prevalencia de defectos de nacimiento fue del 3,1% (167 de 5.353 nacidos vivos; IC del 95%, 2,7% a 3,6%) en comparación con una prevalencia total del 2,7% en la población estadounidense, según la vigilancia de los Centros de Control y Prevención de Enfermedades.8

Un análisis de los datos del Registro de Embarazos Antirretrovirales demostró un menor riesgo de abortos espontáneos, abortos inducidos y partos prematuros con el uso de regímenes que contienen lamivudina que con el uso de regímenes antirretrovirales que no incluyen lamivudina.9

Otra información sobre seguridad
En un gran estudio de cohortes de Estados Unidos de bebés sin VIH nacidos de mujeres con VIH, la exposición al 3TC durante el embarazo no se asoció con un mayor riesgo de resultados adversos para el bebé en ninguno de los dominios evaluados de crecimiento, audición, lenguaje, neurología, neurodesarrollo, metabolismo, hematología/química clínica y lactato en sangre.10

Extracto de la Tabla 10

Nota: Cuando se utilicen comprimidos de FDC, consulte otras secciones del Apéndice B y la Tabla 10 para obtener información sobre la dosificación y seguridad de los componentes individuales del medicamento del comprimido de FDC durante el embarazo.

1. Lamivudina (Epivir) . Administración de Alimentos y Medicamentos. 2019. Disponible en: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/020564s038,020596s037lbl.pdf.
2. Benaboud S, Treluyer JM, Urien S, et al. Efectos relacionados con el embarazo en la farmacocinética de lamivudina en un estudio poblacional con 228 mujeres. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(2):776-782. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22106227.
3. Moodley J, Moodley D, Pillay K, et al. Farmacocinética y actividad antirretroviral de lamivudina sola o cuando se coadministra con zidovudina en mujeres embarazadas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 y su descendencia. J Infect Dis. 1998;178(5):1327-1333. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9780252.
4. Mandelbrot L, Peytavin G, Firtion G, Farinotti R. Maternal-fetal transfer and amniotic fluid accumulation of lamivudine in human immunodeficiency virus-infected pregnant women. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(2):153-158. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11174495.
5. Mirochnick M, Thomas T, Capparelli E, et al. Antiretroviral concentrations in breastfeeding infants of mothers receiving highly active antiretroviral therapy. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(3):1170-1176. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19114673.
6. Palombi L, Pirillo MF, Marchei E, et al. Concentraciones de tenofovir, lamivudina y efavirenz en madres y niños inscritos bajo el enfoque de la opción B-plus en Malawi. J Antimicrob Chemother. 2016;71(4):1027-1030. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26679247.
7. Sibiude J, Mandelbrot L, Blanche S, et al. Asociación entre la exposición prenatal a la terapia antirretroviral y los defectos de nacimiento: un análisis del estudio de cohorte perinatal francés (ANRS CO1/CO11). PLoS Med. 2014;11(4):e1001635. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24781315.
8. Comité Directivo del Registro de Embarazo Antirretroviral. Antiretroviral Pregnancy Registry international interim report for 1 January 1989-31 January 2019. Wilmington, NC: Centro Coordinador del Registro. 2019. Disponible en: http://www.apregistry.com/
9. Vannappagari V, Koram N, Albano J, Tilson H, Gee C. Exposiciones a abacavir y lamivudina durante el embarazo y resultados adversos del embarazo sin defectos: datos del registro de embarazos antirretrovirales. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015;68(3):359-364. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25469525.
10. Williams PL, Hazra R, Van Dyke RB, et al. Exposición a antirretrovirales durante el embarazo y resultados adversos en lactantes y niños no infectados por el VIH utilizando un diseño basado en la activación. AIDS. 2016;30(1):133-144. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26731758.