Síndrome de deleción intersticial 4q que incluye NR3C2 causando pseudohipoaldosteronismo

Abstract

Las deleciones intersticiales y terminales del cromosoma 4q se han descrito durante muchos años y tienen fenotipos variables dependiendo del tamaño de la deleción presente. Las características clínicas pueden incluir retraso en el desarrollo, dificultad de crecimiento, diferencias digitales, rasgos dismórficos y anomalías cardíacas. Aquí presentamos a un bebé con pseudohipoaldosteronismo al que se le descubrió una deleción de 4q31.21q31.23, incluyendo NR3C2. Se ha informado de que las mutaciones heterocigotas en NR3C2 causan pseudohipoaldosteronismo autosómico dominante tipo 1 (PHA1A). Esto representa un caso raro de PHA1A debido a una deleción intersticial contigua y destaca la importancia de evaluar a los pacientes con deleciones superpuestas para PHA1A.

© 2019 S. Karger AG, Basilea

Hechos establecidos

– Las deleciones intersticiales y terminales del cromosoma 4q tienen fenotipos variables que incluyen retraso del desarrollo, dificultad de crecimiento, diferencias digitales, rasgos dismórficos y anomalías cardíacas.

– Las mutaciones en el gen NR3C2, localizado en el cromosoma 4q, causan el pseudohipoaldosteronismo tipo 1 (PHA1A) autosómico dominante.

Novelas

– Este caso es un paciente con una rara deleción de 6,4 Mb de 4q31.21q31.23 que tiene PHA1A debido a la deleción de NR3C2.

– Los pacientes con deleciones de 4q que incluyen NR3C2 deben ser evaluados para PHA1A, ya que a veces puede ser sutil o mínimamente sintomático.

Se han descrito muchos casos en la literatura del síndrome de deleción 4q, también conocido como síndrome 4q-, un fenotipo variable que puede incluir fallos de crecimiento, anomalías digitales, retraso en el desarrollo, trastorno del espectro autista, defectos cardíacos y defectos esqueléticos . La incidencia se ha estimado en 1 de cada 100.000, y la mayoría de las deleciones se producen de novo. Los tamaños de estas deleciones y los puntos de rotura exactos varían, desde pequeñas deleciones intersticiales hasta deleciones terminales más grandes. Aquí, informamos de un neonato al que se le encontró una deleción de 6,4 Mb de 4q31.21q31.23 incluyendo NR3C2 (OMIM 600983), diagnosticado en el contexto de pseudohipoaldosteronismo (PHA). Las deleciones superpuestas en la literatura son raras; de los 6 casos con deleciones superpuestas, sólo 4 incluyen 4q31.23; 2 casos fueron identificados por cariotipo antes de la disponibilidad del microarray . El NR3C2 codifica el receptor de mineralocorticoides, que responde a la aldosterona para regular la transcripción de varios genes diana para promover el equilibrio de líquidos y la homeostasis del sodio y el potasio . Se ha demostrado que las variantes patogénicas de pérdida de función heterocigotas en NR3C2 causan el pseudohipoaldosteronismo autosómico dominante tipo 1 (PHA1A; OMIM 177735) . El síndrome de deleción intersticial 4q sólo se ha asociado en raras ocasiones con el PHA1A, e informamos de esta situación poco común y discutimos las implicaciones clínicas.

Informe clínico y métodos

El paciente fue evaluado por primera vez por genética como paciente interno a los 2 meses de edad debido a un resultado anormal del microarray. El varón caucásico nació de una madre primigesta de 32 años por cesárea a las 28 semanas de gestación debido a la preeclampsia materna. El embarazo fue concebido con ayuda de clomifeno e inseminación intrauterina debido a los antecedentes maternos de síndrome de ovario poliquístico. Las ecografías prenatales fueron normales con la excepción de un cordón umbilical de dos vasos. Los antecedentes familiares eran notables porque el padre tenía una historia de retraso en el habla; por lo demás, los antecedentes familiares no eran notables. No había consanguinidad.

Al nacer, los parámetros de crecimiento para la edad gestacional incluían un peso de 1.425 g (percentil 95, puntuación Z 1,6), una longitud de 40,6 cm (percentil 96, puntuación Z 1,7) y un perímetro cefálico de 28 cm (percentil 96, puntuación Z 1,7). El neonato fue trasladado a la unidad de cuidados intensivos neonatales debido a su prematuridad. Se descubrió que tenía hernias inguinales bilaterales. Durante su estancia en esta unidad, el bebé presentó importantes anomalías electrolíticas, como hiponatremia, hiperpotasemia, hipercalcemia y acidosis metabólica. Sus anomalías electrolíticas y su elevado nivel de aldosterona eran muy consistentes con la PHA. Una ecografía renal y vesical fue normal, y el niño fue sometido a una reparación de hernia inguinal. Las anomalías electrolíticas mejoraron con el tiempo gracias al tratamiento médico (suplemento de cloruro de sodio y fludrocortisona), y el bebé fue dado de alta en el día 75 de vida.

Dado el diagnóstico de PHA, se realizó un panel de genes que incluía la secuenciación y el análisis de deleción/duplicación de SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G y NR3C2. Los métodos incluyeron la extracción de ADN seguida de la secuenciación de próxima generación en el instrumento Illumina MiSeq, alineado con el genoma humano de referencia (GRCh37/hg19) utilizando el Burrows-Wheeler Aligner. El análisis de dosis se llevó a cabo mediante la normalización de la profundidad de lectura de la secuenciación de próxima generación. Se detectó una deleción patogénica heterocigótica de todo el gen de NR3C2 (no se pudieron determinar los puntos de rotura, que se notificaron como c.1-?_2967?del).

Se realizó un microarray cromosómico utilizando sondas de número de copias y de polimorfismo de un solo nucleótido en un array de todo el genoma con la plataforma Affymetrix CytoScan HD. Los datos se analizaron y se informaron utilizando la versión 37.1 del genoma humano del NCBI de febrero de 2009 (hg19). Basándose en los resultados del array, se realizó FISH en metafase e interfase de la región 4q31.22 utilizando la sonda CTD-2228O15 (Mayo Clinic, Laboratory Developed Test) en el paciente y sus padres.

El bebé volvió a la clínica de genética a los 9,75 meses de edad (6,75 meses corregidos dada la prematuridad). Necesitó alimentación por sonda nasogástrica hasta aproximadamente los 5 meses de edad. El bebé presentaba un leve retraso en el desarrollo; alcanzaba los objetos a los 2 meses de edad y se giraba de delante a atrás de forma inconsistente a los 9 meses de edad. A los 9 meses aún no se sentaba sin apoyo. Recibió terapias a través de Intervención Temprana, incluyendo fisioterapia y terapia ocupacional. La exploración física en ese momento destacaba por las cejas escasas, los párpados normales, la punta nasal bífida con la nariz respingona, el aspecto normal de las orejas, el pelo escaso del cuero cabelludo y la clinodactilia bilateral del quinto dedo. Los parámetros de crecimiento (corregidos por prematuridad) incluían un peso de 6,44 kg (percentil 1, puntuación Z -2,2), una longitud de 64,8 cm (percentil 8, puntuación Z -1,4) y un perímetro cefálico de 41,7 cm (percentil 3, puntuación Z -1,9). En cuanto al tratamiento de su HAP, se suspendió la fludrocortisona a los 5 meses de edad, y siguió recibiendo suplementos de cloruro sódico.

Resultados

El microarray cromosómico reveló una deleción de aproximadamente 6,4 Mb desde 4q31.21 hasta 4q31.23 (arr 4q31.21q31.23(143413519_149801344)×1), incluyendo NR3C2 (Fig. 1), en el paciente. No se identificaron variantes patológicas adicionales en el número de copias. Esta deleción también fue confirmada por FISH, ish 4q31.22(CTD-2228O15×1). Ambos padres mostraron un patrón de FISH normal, ish 4q31.22(CTD-2228O15×2), confirmando un origen de novo en nuestra paciente. No se identificaron reordenamientos en los padres.

Discusión

Presentamos un caso raro de síndrome de deleción intersticial 4q con PHA asociado. Se sabe que la PHA1A está causada por mutaciones heterocigotas o disrupciones en NR3C2 y se hereda de forma autosómica dominante . Algunos individuos pueden estar sólo subclínicamente afectados por la PHA, e incluso los que están afectados tienden a tener un curso leve y superan la necesidad de tratamiento a los varios años de edad. También se han observado grandes deleciones que incluyen exones únicos o múltiples de NR3C2 en pacientes con PHA1A.

En la literatura, se ha informado de que los individuos con deleciones superpuestas en la región 4q tienen retraso en el habla, dificultades de aprendizaje, macrocefalia, prominencia frontal, labio superior prominente, polidactilia postaxial bilateral y convulsiones . Aunque en la literatura se describen muchos pacientes de la región 4q, sólo 2 de ellos presentaban características que podrían ser consistentes con la PHA . Se ha observado una penetración variable de la PHA, ya que algunos individuos con mutaciones en NR3C2 no estaban afectados o tenían un fenotipo leve que no fue reconocido . Los estudios funcionales indicaron que las mutaciones en NR3C2 causan la enfermedad a través de la haploinsuficiencia; por lo tanto, no es sorprendente que la deleción de todo el gen en este caso diera lugar al fenotipo clínico de PHA1A. En un paciente con PHA1A previamente reportado se encontró una deleción intragénica de los exones 3-5 de NR3C2 identificada en el microarray, proporcionando más apoyo a la pérdida de función a través de la deleción heterocigota que resulta en PHA1A .

Nuestro paciente comparte varias características descritas previamente en pacientes con deleciones 4q superpuestas, incluyendo retraso en el desarrollo, anormalidades digitales y diferencias en la forma de la nariz. Aunque la PHA1A no se ha descrito en la mayoría de los pacientes, es ciertamente posible que se hayan pasado por alto casos subclínicos. En dos casos de deleciones que incluyen 4q31.23 identificadas por cariotipo no se mencionan anomalías electrolíticas; sin embargo, no se dispone de datos de microarrays para confirmar los puntos de rotura de las deleciones y la inclusión (o exclusión) de NR3C2 . Un caso diagnosticado de síndrome de trigonocefalia de Opitz C y PHA publicado en 1990 se determinó posteriormente que albergaba una microdeleción de 4q28.3q31.23, que daba lugar a una deleción proximal de NR3C2 . También hay un informe de un caso de un paciente con una deleción 4q28.3q31.23 que incluye NR3C2 y que presentaba hiponatremia; este bebé falleció debido a otras comorbilidades. Los autores propusieron que la hiponatremia podría haber sido causada por la deleción de NR3C2, pero no la relacionaron específicamente con PHA1A. Es muy posible que la hiponatremia en este caso estuviera relacionada con una PHA no reconocida. Por lo tanto, se recomienda encarecidamente una estrecha vigilancia del nivel de sodio en los individuos con deleción 4q, incluyendo NR3C2.

La deleción en nuestro caso incluye 37 genes, la mayoría de los cuales no están actualmente asociados con un fenotipo clínico reconocido. Los genes que se sabe que están relacionados con afecciones autosómicas recesivas en esta región incluyen GAB1 (OMIM 604439; sordera autosómica recesiva-26), SLC10A7 (OMIM 611459; baja estatura, amelogénesis imperfecta y displasia esquelética con escoliosis) y MMAA (OMIM 607481; aciduria metilmalónica sensible a la vitamina B12). El bebé tenía una prueba de audición normal, una prueba metabólica normal en el recién nacido y ninguna evidencia de displasia esquelética, por lo que es poco probable que albergue una mutación en uno de estos genes en el otro alelo. El único gen que se sabe que está asociado a una condición autosómica dominante en esta región, aparte del NR3C2, es el EDNRA (OMIM 131243). Las variantes patogénicas específicas de ganancia de función de EDNRA están asociadas con la disostosis mandibulofacial autosómica dominante con alopecia, que no se ajusta al fenotipo de este paciente ni al mecanismo mutacional.

Nuestro caso de síndrome 4q fue diagnosticado debido a su PHA sintomática, pero el síndrome de microdeleción 4q puede ser identificado por otras características clínicas en pacientes sin síntomas manifiestos de PHA. Por lo tanto, cualquier paciente con una deleción 4q que incluya NR3C2 justifica una evaluación endocrinológica dados los síntomas variables de la PHA. Además, cualquier panel de genes que revele una gran deleción de NR3C2 debería impulsar un microarray para evaluar deleciones contiguas más grandes. Es ciertamente factible que se hayan pasado por alto casos leves de PHA1A en otros pacientes con deleción 4q. Se necesita un estudio más riguroso para determinar la frecuencia de la PHA clínicamente relevante en los pacientes que tienen deleciones de NR3C2.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer a la familia del paciente por permitirnos compartir este caso.

Declaración de ética

Los padres de la paciente han dado su consentimiento informado por escrito para la publicación de este caso.

Declaración de divulgación

Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.

Contribuciones de los autores

Todos los autores participaron en la concepción y el diseño del trabajo. A.B.P. escribió el borrador inicial, que fue sometido a revisiones críticas por K.I. y A.R. H.M.K. proporcionó la figura y revisiones críticas adicionales. Los autores son responsables de este trabajo y lo han aprobado para su publicación.

Contactos del autor

Detalles del artículo / publicación

Copyright / Dosificación de medicamentos / Descargo de responsabilidad

Copyright: Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicación puede ser traducida a otros idiomas, reproducida o utilizada en cualquier forma o por cualquier medio, electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia, grabación, microcopia o por cualquier sistema de almacenamiento y recuperación de información, sin el permiso por escrito del editor.
Dosificación de medicamentos: Los autores y el editor han hecho todo lo posible para garantizar que la selección y la dosificación de los fármacos expuestos en este texto estén de acuerdo con las recomendaciones y la práctica actuales en el momento de la publicación. Sin embargo, en vista de la investigación en curso, los cambios en las regulaciones gubernamentales y el flujo constante de información relacionada con la terapia de medicamentos y las reacciones a los medicamentos, se insta al lector a revisar el prospecto de cada medicamento para ver si hay cambios en las indicaciones y la dosificación y si hay advertencias y precauciones adicionales. Esto es particularmente importante cuando el agente recomendado es un fármaco nuevo y/o de uso poco frecuente.
Descargo de responsabilidad: Las declaraciones, opiniones y datos contenidos en esta publicación son únicamente de los autores y colaboradores individuales y no de los editores y el/los editor/es. La aparición de anuncios y/o referencias a productos en la publicación no constituye una garantía, aval o aprobación de los productos o servicios anunciados ni de su eficacia, calidad o seguridad. El editor y el(los) redactor(es) declinan toda responsabilidad por cualquier daño a las personas o a la propiedad que resulte de cualquier idea, método, instrucción o producto al que se haga referencia en el contenido o en los anuncios.