El síndrome de hiperquilomicronemia primaria o hiperlipoproteinemia tipo 1 (HLP-1) de la clasificación de Fredrickson es un trastorno genético caracterizado por un marcado aumento de los niveles de triglicéridos y quilomicrones en sangre que provoca un alto riesgo de pancreatitis y otras complicaciones.1 El síndrome está causado por mutaciones en el gen que codifica la enzima lipoproteína lipasa (LPL) o, con menor frecuencia, por mutaciones en los genes que codifican otras proteínas necesarias para la función de la LPL.2 La enfermedad suele diagnosticarse en la infancia,1 una edad en la que el uso de fármacos hipolipemiantes es controvertido.
Reportamos el caso de una niña de tres años sin antecedentes familiares de consanguinidad ni de hiperlipidemia primaria que fue remitida por hipertrigliceridemia grave (8492mg/dL) e hipercolesterolemia (584mg/dL) medidas a los dos años y 10 meses de edad. La exploración física reveló 17 kg de peso, una altura de 98 cm y un índice de masa corporal de 17,7 kg/m2 (entre los percentiles 90 y 97). Se encontraron xantomas eruptivos en la cara, los hombros, las nalgas y las extremidades superiores e inferiores. En el examen del fondo de ojo se encontró lipemia retiniana, y la palpación abdominal reveló hepatomegalia sin esplenomegalia. La repetición del perfil lipídico mostró un plasma lactescente que contenía 475mg/dL de colesterol total, 4727mg/dL de triglicéridos y 32mg/dL de colesterol HDL. La electroforesis de lipoproteínas mostró una marcada elevación de los quilomicrones únicamente. Un recuento sanguíneo completo reveló una anemia normocrómica, normocítica (10,2g/dL). Una ecografía abdominal confirmó la hepatomegalia.
A partir de los signos y síntomas clínicos de la paciente y de los datos de las pruebas complementarias, se le diagnosticó HLP-1 y se le prescribió una dieta baja en grasas (18g/día) y la adición de triglicéridos de cadena media (30mL diarios en ensaladas). A pesar de ello, la paciente fue vista de nuevo tras dos meses de tratamiento por dolor abdominal, y las pruebas revelaron un nivel de triglicéridos de 3273mg/dL. No había elevación de las enzimas hepáticas ni de la amilasa. Ante la persistencia de la hipertrigliceridemia, se prescribió a la paciente ciprofibrato, 50mg diarios después de la cena, con lo que se consiguió una mejora clínica significativa a los cuatro meses de tratamiento. Los niveles de lípidos eran los siguientes 191mg/dL de colesterol total, 169mg/dL de triglicéridos, 44mg/dL de colesterol HDL y 112mg/dL de colesterol LDL. Los niveles de transaminasa y creatina fosfocinasa no estaban aumentados.
Un análisis genético no encontró cambios en la secuencia genética de la apolipoproteína C-II (APOC2), la apolipoproteína A-V (APOA5) y la GPIHBP1 (la proteína que transporta la LPL a los capilares, que sirve de plataforma para la hidrólisis de los quilomicrones mediada por esta enzima). El análisis del gen de la LPL (LPL) mostró una variante del promotor 1-281C??T que no se asoció a ninguna mutación.
Tras dos años de tratamiento con ciprofibrato, la paciente no había experimentado nuevos episodios de dolor abdominal ni nuevos xantomas eruptivos. Los niveles de lípidos en la última evaluación incluían 212mg/dL de colesterol total, 307mg/dL de triglicéridos, 112mg/dL de LDL y 37mg/dL de HDL.
En los niños, la hipertrigliceridemia se define como niveles de triglicéridos en plasma superiores al percentil 95 para la edad y el sexo, y el HLP-1 es el mejor ejemplo de hipertrigliceridemia grave.3 El HLP-1 es un trastorno de herencia autosómica recesiva, por lo que es necesario el cribado de los familiares de primer grado. Sin embargo, nuestra paciente no tenía hermanos y sus padres no presentaban cambios en el perfil lipídico. Cabe señalar que la variante del promotor 1-281C??T en el gen de la LPL no se ha comunicado en la literatura, pero no podría haber causado la hipertrigliceridemia encontrada en la paciente porque no provoca cambios en la secuencia de aminoácidos y, por lo tanto, no perjudica la función de la LPL. A este respecto, Surendran et al.2 demostraron en 86 sujetos con formas graves de hipertrigliceridemia que se encontraron variantes comunes en la LPL y la APOA5 en el 26% de los casos, y que no se encontró ninguna mutación en el 21%. Estos datos abren nuevas vías para el estudio de nuevos genes candidatos que regulen el metabolismo de los triglicéridos. No existe relación entre el genotipo y el fenotipo, pero las mujeres con HLP-1 a menudo experimentan anemia,4 lo que también se encontró en nuestra paciente.
El tratamiento básico consiste en la restricción de grasas en la dieta a no más de 20g/día5; en esta paciente pediátrica, sin embargo, la adherencia a la dieta fue pobre debido a su baja palatabilidad. También se recomienda el uso de triglicéridos de cadena media, porque entran en el torrente sanguíneo sin incorporarse a los quilomicrones.5
Los derivados del ácido fíbrico (fibratos) se recomiendan para el tratamiento de la hipertrigliceridemia. Son agonistas del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas y disminuyen los niveles de triglicéridos extracelulares al inducir la transcripción del gen de la LPL y reducir la expresión del gen de la apolipoproteína C-III, un inhibidor de la LPL.6 Hasta donde sabemos, no se ha descrito en la literatura ningún otro caso de HLP-1 tratado con ciprofibrato. Sin embargo, existe evidencia del uso eficaz y seguro de gemfibrozilo 300 mg en dos niños con HLP-1 de siete y cuatro años de edad.7 En estos casos no se realizó el genotipado, pero hay evidencia de que los pacientes con una mutación heterocigótica en APOA5 responden adecuadamente al tratamiento médico.4 Puede ser, por tanto, que la respuesta a los fibratos en pacientes con HLP-1 dependa de la existencia de una actividad residual significativa de la LPL.
Los principales efectos adversos derivados del uso de fibratos son gastrointestinales. Wheeler et al.8 realizaron un estudio prospectivo y aleatorizado en 14 niños con hipercolesterolemia familiar tratados con bezafibrato y encontraron una buena tolerabilidad y ningún efecto adverso tanto en el crecimiento como en el desarrollo puberal.
En la actualidad existen evidencias que favorecen el uso de la terapia génica en pacientes con HLP-1. El acceso a estos nuevos agentes es limitado, y el uso de la terapia génica requiere la detección de la mutación causante en el gen LPL y la ausencia de masa LPL, por lo que nuestra paciente habría sido descartada como candidata adecuada. El manejo nutricional combinado con el uso de fibratos puede ser, por tanto, una opción eficaz y segura en niños con síndrome de hiperquilomicronemia primaria.
Conflictos de intereses
Los autores no tienen conflictos de intereses relacionados con este manuscrito.