Sobredosis de paracetamol

I. Lo que todo médico debe saber.
II. Confirmación diagnóstica: ¿Está seguro de que su paciente tiene una sobredosis de paracetamol?
A. Historia Parte I: Reconocimiento de patrones:
B. Historia Parte 2: Prevalencia:
C. Historia Parte 3: Diagnósticos concurrentes que pueden simular una sobredosis de paracetamol
D. Hallazgos de la exploración física.
E. ¿Qué pruebas diagnósticas deben realizarse?
¿Qué estudios de laboratorio (si los hay) deben solicitarse para ayudar a establecer el diagnóstico? ¿Cómo deben interpretarse los resultados?
¿Qué estudios de imagen (si los hay) deben solicitarse para ayudar a establecer el diagnóstico? ¿Cómo deben interpretarse los resultados?
F. Pruebas diagnósticas sobreutilizadas o «desperdiciadas» asociadas a este diagnóstico.
III. Gestión por defecto.
A. Manejo inmediato.
B. Consejos de exploración física para guiar el manejo.
C. Pruebas de laboratorio para monitorizar la respuesta y los ajustes en el tratamiento.
D. Manejo a largo plazo.
E. Errores comunes y efectos secundarios del manejo
IV. Manejo con comorbilidades
A. Insuficiencia renal.
B. Insuficiencia hepática.
C. Insuficiencia cardíaca sistólica y diastólica
D. Enfermedad arterial coronaria o enfermedad vascular periférica
E. Diabetes u otros problemas endocrinos
F. Malignidad
G. Inmunosupresión (VIH, esteroides crónicos, etc.).
H. Enfermedad pulmonar primaria (EPOC, asma, EPI)
I. Problemas gastrointestinales o de nutrición
J. Problemas hematológicos o de coagulación
K. Demencia o enfermedad psiquiátrica/tratamiento
A. Consideraciones sobre el alta durante la hospitalización.
B. Duración prevista de la estancia.
C. Cuándo está el paciente listo para el alta.
¿Cuándo debe organizarse el seguimiento clínico y con quién?
¿Qué pruebas deben realizarse antes del alta para permitir una mejor primera visita a la clínica?
¿Qué pruebas deben solicitarse como paciente ambulatorio antes de la visita a la clínica o el día de la misma?
E. Consideraciones de colocación.
F. Pronóstico y asesoramiento del paciente.
A. Normas y documentación de los indicadores básicos.
B. Profilaxis adecuada y otras medidas para prevenir el reingreso.
VII. ¿Cuál es la evidencia?

I. Lo que todo médico debe saber.

El acetaminofeno es una ingesta tóxica frecuente, que provoca más de 400 muertes por insuficiencia hepática fulminante en Estados Unidos cada año. Se ha comprobado que este omnipresente analgésico de venta libre es seguro en ingestas diarias de menos de 4gm al día. Sin embargo, las ingestas mayores pueden ser mortales, provocando toxicidad hepática e insuficiencia hepática fulminante. El paracetamol se metaboliza en el hígado. Aproximadamente el 90% se conjuga con glucurónido o sulfato para formar metabolitos no tóxicos, mientras que el 5% se metaboliza a través de la enzima oxidasa de función mixta del citocromo p450 a un metabolito tóxico, la N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI).

Con una dosis normal, la NAPQI se desintoxica mediante el glutatión (GSH) a metabolitos no tóxicos. Sin embargo, en la sobredosis de paracetamol, las vías de conjugación se ven desbordadas, lo que da lugar a un aumento del NAPQI y al agotamiento del GSH, que en última instancia conduce a una lesión hepática. A pesar de la gravedad de las sobredosis e ingestas de paracetamol, existe un antídoto eficaz: la acetilcisteína. Ésta debe administrarse lo antes posible para minimizar el daño hepático.

II. Confirmación diagnóstica: ¿Está seguro de que su paciente tiene una sobredosis de paracetamol?

La toxicidad por paracetamol debe ocupar un lugar destacado en cualquier lista de diagnóstico diferencial siempre que se sospeche una ingestión intencionada. En la fase inicial el paciente puede ser asintomático o manifestar sólo síntomas inespecíficos. El clínico debe tener un bajo índice de sospecha de este tóxico en cualquier sobredosis. Las ingestas agudas de paracetamol suelen provocar toxicidad con dosis superiores a 7,5-10 gramos en adultos y 150mg/kg en niños. Las ingestas crónicas de dosis supraterapéuticas también pueden causar lesiones hepáticas en poblaciones vulnerables (sobre todo en alcohólicos crónicos).

A. Historia Parte I: Reconocimiento de patrones:

La intoxicación aguda por paracetamol se desarrolla en cuatro etapas tras la ingestión. En las 24 horas iniciales, los pacientes pueden ser asintomáticos o presentar síntomas y hallazgos inespecíficos como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, palidez y letargo. Durante la segunda etapa, que comienza 24-48 horas después de la ingestión, los pacientes pueden desarrollar evidencia de toxicidad hepática pero son clínicamente asintomáticos. Lo más habitual es que se observen enzimas hepáticas elevadas durante la segunda etapa, aunque hay estudios que indican que esto puede ocurrir en la primera.

En la tercera etapa, aproximadamente a las 72 horas, las ingestas tóxicas de paracetamol pueden manifestarse como una insuficiencia hepática fulminante, que incluye encefalopatía, coagulopatía y posible fallo multiorgánico progresivo. Durante la cuarta y última fase, que comienza a las 72-96 horas, puede producirse la curación tras la ingestión y la recuperación completa.

B. Historia Parte 2: Prevalencia:

El acetaminofeno solo o en combinación comprende aproximadamente el 15% de las muertes asociadas a ingestas en todo Estados Unidos. Dada la prevalencia de esta ingesta y la facilidad de las pruebas de laboratorio iniciales, todos los pacientes con una posible ingesta o una insuficiencia hepática inexplicable deben ser evaluados para detectar la toxicidad del paracetamol. Las poblaciones de pacientes con mayor riesgo de hepatoxicidad por acetaminofeno incluyen aquellos con enzimas p450 inducidas que conducen a una mayor formación de NAPQI o aquellos con reservas reducidas de GSH.

El inductor más común de la formación de NAPQI es el etanol. Por lo tanto, los alcohólicos crónicos corren el riesgo teórico de sufrir una mayor toxicidad, aunque no se ha establecido la importancia clínica y las pautas de tratamiento siguen siendo las mismas. Del mismo modo, la isoniazida y el ácido valproico pueden inducir la formación de NAPQI, lo que provoca una mayor toxicidad hepática. Las reservas de GSH se agotan en los pacientes desnutridos, lo que aumenta el riesgo de toxicidad por paracetamol en pacientes con anorexia nerviosa, enfermedades crónicas que provocan una mala nutrición y alcoholismo crónico. El ayuno por una enfermedad febril y la edad avanzada son también factores de riesgo de lesión hepática.

C. Historia Parte 3: Diagnósticos concurrentes que pueden simular una sobredosis de paracetamol

En la fase inicial de la ingestión aguda de paracetamol el diagnóstico puede no estar claro, ya que los síntomas son inespecíficos. Una vez que se observa la evidencia de toxicidad hepática, el principal diagnóstico que compite es la hepatitis viral. En los países en vías de desarrollo, ésta es la causa más común de insuficiencia hepática; sin embargo, en los Estados Unidos predominan las lesiones inducidas por fármacos.

La toxicidad por acetaminofeno suele presentar un curso clínico más rápidamente progresivo y una mayor gravedad de la enfermedad que otras causas de insuficiencia hepática. Las aminotransferasas están notablemente elevadas y el tiempo de protrombina se prolonga en la toxicidad por paracetamol. Sin embargo, hay un mayor potencial de regeneración y recuperación hepática. Muchos otros fármacos han estado implicados en la toxicidad hepática, pero la insuficiencia hepática es extremadamente rara. Los alcohólicos que presentan niveles de transaminasa de aspartato (AST) superiores a 1000u/l deben evaluar la toxicidad del paracetamol, ya que la hepatitis alcohólica por sí sola rara vez se presenta con niveles de AST superiores a 300u/l. La comprobación de un nivel de paracetamol aclarará el diagnóstico.

D. Hallazgos de la exploración física.

No hay hallazgos específicos en la exploración física que aclaren el diagnóstico de toxicidad por paracetamol. Inicialmente, los pacientes pueden mostrar sensibilidad en el cuadrante superior derecho. A medida que la enfermedad progresa los hallazgos físicos serán los de la insuficiencia hepática, incluyendo encefalopatía con asterixis, ictericia y posibles hemorragias por coagulopatía.

E. ¿Qué pruebas diagnósticas deben realizarse?

Ninguna

¿Qué estudios de laboratorio (si los hay) deben solicitarse para ayudar a establecer el diagnóstico? ¿Cómo deben interpretarse los resultados?

A todos los pacientes con sospecha de toxicidad aguda por paracetamol se les debe extraer un nivel de 4 horas después de la ingestión y representarlo en un nomograma de tratamiento de Rumack-Matthew. Los niveles de paracetamol en suero iguales o superiores a la línea conectada 200ug/ml a las 4 horas y 6,25ug/ml a las 24 horas predicen sistemáticamente la hepatotoxicidad y se denominan línea de toxicidad probable. Un nivel por encima de esta línea es la indicación del tratamiento con acetilcisteína en Europa. En Estados Unidos, la Food and Drug Administration (FDA) redujo el umbral de tratamiento en un 25% y esta línea de posible toxicidad se utiliza para determinar el tratamiento con acetilcisteína, que debe iniciarse en cualquier paciente que presente niveles de paracetamol iguales o superiores a esta línea.

Típicamente, la dosis tóxica corresponde a 150mg/kg o 7,5-10gm ingeridos en el adulto sano. Sin embargo, las ingestas notificadas son frecuentemente inexactas y el nomograma debe utilizarse para determinar las decisiones de tratamiento. Si se sospecha de una sobredosis de Tylenol Extended Relief, el nivel de 4 horas puede ser inexacto y debe considerarse repetir el nivel a las 6 horas. Los medicamentos o las condiciones que ralentizan el vaciado gástrico pueden tener una absorción retardada. Si el momento es dudoso, debe extraerse un nivel inicial seguido de un segundo nivel 4 horas después. En pacientes con sobredosis no agudas, el nomograma no es útil y la toma de decisiones clínicas debe basarse en la evidencia de toxicidad hepática.

Además de los niveles de paracetamol, deben extraerse pruebas de la función hepática (LFT) y de los factores de coagulación para evaluar la existencia de lesiones y/o fallos hepáticos. Más de 24 horas después de la ingestión, el nivel de acetaminofén puede ser inferior al límite de algunos métodos de detección de laboratorio. Si se sospecha de toxicidad por acetaminofén, las pruebas de función hepática pueden utilizarse para orientar las decisiones de tratamiento. Si la AST y las transaminasas de alanina (ALT) están elevadas, debe asumirse que el paciente está en la segunda fase de la toxicidad por paracetamol y debe iniciarse el tratamiento con acetilcisteína. Si las pruebas de función hepática son normales y el nivel de paracetamol es indetectable, puede suspenderse el tratamiento con acetilcisteína.

¿Qué estudios de imagen (si los hay) deben solicitarse para ayudar a establecer el diagnóstico? ¿Cómo deben interpretarse los resultados?

Ninguna

F. Pruebas diagnósticas sobreutilizadas o «desperdiciadas» asociadas a este diagnóstico.

Ninguna

III. Gestión por defecto.

A. Manejo inmediato.

Como en toda intoxicación, debe considerarse la descontaminación gastrointestinal. Todos los pacientes adultos que se presenten dentro de las 4 horas siguientes a una ingestión conocida de paracetamol de más de 7,5 gm que estén alerta y puedan proteger sus vías respiratorias deben recibir carbón activado (1 gm/kg) a menos que haya contraindicaciones. Los pacientes intubados también pueden recibir carbón activado, aunque la intubación no debe realizarse con este fin. Los coingestantes son comunes y los pacientes que presentan una sobredosis deben ser evaluados en busca de otros toxidromes.

En todas las ingestas agudas de paracetamol en las que el nivel está por encima de la línea de toxicidad hepática probable, debe iniciarse el tratamiento con acetilcisteína. La mayoría recomienda que todas las ingestas por encima de la posible toxicidad hepática se traten también inmediatamente. En pacientes con ingestiones crónicas supraterapéuticas debe utilizarse acetilcisteína si hay evidencia de lesión hepática.

Aquellos con sospecha de ingesta de paracetamol de duración incierta deben ser tratados con acetilcisteína incluso si el paracetamol es indetectable, si hay evidencia de lesión hepática. Se ha demostrado la eficacia de la acetilcisteína en pacientes que presentan una insuficiencia hepática fulminante, independientemente del tiempo transcurrido desde la ingestión, por lo que se recomienda su uso en pacientes con elevación de las enzimas hepáticas inducida por el paracetamol, independientemente del momento de la ingestión.

Existen dos regímenes de acetilcisteína aprobados por la FDA, uno oral y otro intravenoso (IV). El régimen oral comienza con una dosis de carga de 140 mg por kilo de peso corporal y continúa con una dosis de mantenimiento de 70 mg por kilo cada 4 horas durante 17 dosis. El régimen IV consiste en una dosis de carga de 150 mg por kilogramo de peso corporal durante 15-60 minutos, seguida de una infusión de 12,5 mg por kilogramo durante 4 horas. Esto se concluye con una infusión de 16 horas de 6,25 mg por kilogramo.

Aunque se ha demostrado la eficacia de la acetilcisteína, no hay datos convincentes que apoyen el uso de la terapia oral o IV preferentemente. Las decisiones relativas a la vía de administración deben tomarse en función de la capacidad del paciente para tomar y tolerar la acetilcisteína oral, así como del entorno, el acceso y la disponibilidad del fármaco. Los pacientes que se presenten tarde o con insuficiencia hepática deben recibir tratamiento intravenoso. Ambas formas son relativamente baratas y accesibles en la mayoría de los entornos hospitalarios.

El control de venenos está fácilmente disponible para obtener información toxicológica adicional y debe ser contactado en el 1-800-222-1222 en cualquier envenenamiento clínicamente significativo.

Los pacientes deben ser evaluados en cuanto a suicidio y peligro personal. Aquellos en los que se sospeche una ingestión intencionada deben empezar a tomar las precauciones adecuadas para el suicidio. Debe considerarse la consulta a psiquiatría para un posible manejo psiquiátrico hospitalario.

B. Consejos de exploración física para guiar el manejo.

En la mayoría de las ingestas de paracetamol los signos de toxicidad son inespecíficos y los hallazgos de la exploración física no son útiles. Sin embargo, los pacientes con lesiones hepáticas deben ser vigilados para detectar signos sugestivos de insuficiencia hepática aguda. Clásicamente esto incluiría encefalopatía, ictericia y hemorragia para indicar coagulopatía.

La insuficiencia hepática aguda puede tener efectos multisistémicos adicionales que deben ser considerados. Puede observarse taquicardia debido a la respuesta inflamatoria sistémica y al estado de alto gasto que puede producirse. La hipotensión puede desarrollarse como resultado de esto y de la alteración de la producción de glucocorticoides. La hipoglucemia puede complicar el cuadro debido a la disminución de la gluconeogénesis hepática y al estado catabólico del paciente. Puede producirse pancreatitis, síndrome de dificultad respiratoria aguda e insuficiencia renal. Las complicaciones inmediatas de la insuficiencia hepática aguda que ponen en peligro la vida del paciente son el edema cerebral y la hipertensión intracraneal, que deben provocar cuidados a nivel de la unidad de cuidados intensivos (UCI) e intervenciones para evitar la herniación.

C. Pruebas de laboratorio para monitorizar la respuesta y los ajustes en el tratamiento.

El curso del tratamiento con acetilcisteína se ha estandarizado a 72 horas para la dosis oral y a 20 horas para la dosis intravenosa. Sin embargo, el momento óptimo para interrumpir la acetilcisteína es una fuente de debate. Algunos han defendido la terminación temprana de la terapia oral en pacientes con TFL normales y niveles de paracetamol indetectables.

Por el contrario, en pacientes con TFL elevadas y niveles de paracetamol detectables, muchos toxicólogos recomiendan continuar la terapia con acetilcisteína hasta que se observe una mejora significativa (es decir, el paracetamol ha sido metabolizado y las TFL son normales o casi normales). Por lo tanto, los niveles de paracetamol y las pruebas de función pulmonar deben controlarse cada 12 horas en pacientes con evidencia de lesión hepática y que reciben tratamiento con acetilcisteína para determinar adecuadamente el curso del tratamiento.

Los pacientes que demuestren signos de toxicidad hepática significativa deben ser seguidos de cerca para detectar signos de insuficiencia hepática fulminante y deben tener un control multisistémico. Los parámetros de coagulación deben comprobarse regularmente, así como los electrolitos, la creatinina, la glucosa y el estado ácido-base del paciente.

La mayoría de los pacientes se recuperarán completamente; sin embargo, un pequeño número de ellos requerirá un trasplante de hígado para sobrevivir. Se han realizado esfuerzos para desarrollar criterios de pronóstico para predecir con precisión la necesidad de un trasplante de hígado. Aunque todos los criterios evaluados han tenido alguna limitación, los más aceptados y bien validados son los criterios del King’s College (KCC).

Según éstos, el trasplante hepático de urgencia está indicado en pacientes con intoxicación por paracetamol con un pH arterial inferior a 7,3 o todos los siguientes: encefalopatía de grado III o IV y tiempo de protrombina superior a 100 segundos y creatinina sérica superior a 3,4mg/dl. Los pacientes con estos indicadores pronósticos deben ser trasladados de urgencia a un centro de atención terciaria para ser evaluados para un trasplante de hígado.

D. Manejo a largo plazo.

En los pacientes que sobreviven a la agresión inicial sin requerir trasplante, el pronóstico es bueno y se espera una recuperación completa de la toxicidad por paracetamol en 5-10 días. En las sobredosis accidentales se debe aconsejar sobre la dosis segura de paracetamol. En el caso de los pacientes con sobredosis intencionada, debe iniciarse la consulta y el tratamiento psiquiátrico para garantizar la seguridad del paciente.

E. Errores comunes y efectos secundarios del manejo

El principal efecto secundario del régimen oral de acetilcisteína son las náuseas y los vómitos. La dosis oral debe repetirse si el paciente vomita en la hora siguiente a la recepción de este antídoto. La respuesta adversa más comúnmente reportada al régimen IV es una reacción anafilactoide, que ha sido reportada en el 15% de los pacientes que reciben acetilcisteína IV. Esto se resuelve frecuentemente con terapias como la difenhidramina y, ocasionalmente, con corticosteroides y broncodilatadores. Sin embargo, se han producido reacciones potencialmente mortales.

Por lo general, la acetilcisteína IV puede reiniciarse a un ritmo más lento después de que la reacción haya remitido sin ninguna dificultad adicional. Los efectos adversos más graves de la acetilcisteína IV se han observado en niños en los que se produjo edema cerebral e hiponatremia debido a una mezcla o dosificación inapropiada de acetilcisteína.

IV. Manejo con comorbilidades

N/A

A. Insuficiencia renal.

No hay cambios en el manejo estándar. No es necesario ajustar la dosis de acetilcisteína.

B. Insuficiencia hepática.

No hay datos que sugieran que los pacientes con insuficiencia hepática crónica sean más susceptibles a la toxicidad del paracetamol y, en general, aquellos con una enfermedad hepática preexistente no son más propensos a experimentar toxicidad hepática inducida por el medicamento.