El acetaminofén es un fármaco poco soluble en agua cuya solubilidad en agua puede aumentarse añadiendo cosolventes. El uso de cosolventes no tóxicos o poco tóxicos es de interés en la industria farmacéutica. En este trabajo, se estudió experimentalmente el efecto de tres disolventes eutécticos profundos naturales (NADES), cloruro de colina + ácido l-málico, cloruro de colina + ácido malónico, y cloruro de colina + urea, sobre la solubilidad acuosa del paracetamol en el rango de temperatura de 293,15 K a 323,15 K. Además de los NADES, también se examinaron los componentes individuales de los NADES para aumentar la solubilidad acuosa del paracetamol. Los resultados mostraron que la solubilidad del paracetamol aumentaba con el incremento de la temperatura o el aumento de la concentración de los cosolventes estudiados. Los cosolventes más eficaces y menos eficaces fueron el cloruro de colina y la urea, respectivamente. Por ejemplo, una solución acuosa de cloruro de colina al 6,45% molar aumentó la solubilidad del paracetamol a más de 4 veces la solubilidad en agua desionizada. La solubilidad del paracetamol en las soluciones acuosas de los componentes individuales de los NADES se utilizó para estimar los parámetros de interacción binaria del NRTL para estos sistemas. Se obtuvo que el AARD del modelo era del 3,2% para calcular la solubilidad del paracetamol en las soluciones acuosas de los componentes individuales de los NADES. A continuación, se emplearon los parámetros de interacción binaria para predecir la solubilidad del paracetamol en los NADES acuosos. El AARD del modelo fue del 6,2% para predecir la solubilidad del paracetamol en los NADES acuosos, lo que indica la fiabilidad de la predicción del modelo.