Terapia de sustitución enzimática: eficacia y limitaciones

La terapia de sustitución enzimática (TRE), basada en la administración intravenosa periódica de enzimas específicas producidas con tecnología de ADN recombinante, es en la actualidad la terapia disponible más adecuada para varios trastornos de almacenamiento lisosómico.

Las enzimas recombinantes se producen en líneas celulares humanas continuas (fibroblastos) o animales (células de ovario de hámster chino (CHO)) y células vegetales y son una forma purificada de las enzimas lisosomales. Las glicoproteínas resultantes presentan residuos de manosa-6-fosfato (M6P) en las cadenas de oligosacáridos. Esto permite la unión específica de la enzima a los receptores M6P de la superficie celular, permitiendo así que las enzimas entren en la célula y se dirijan a los lisosomas, con el consiguiente catabolismo de los sustratos acumulados (Fig. 1).

El primer tratamiento eficaz con TRE se llevó a cabo en pacientes con la enfermedad de Gaucher y en los últimos 15 años la TRE ha estado disponible para otros trastornos de almacenamiento lisosómico, incluyendo algunos tipos de mucopolisacaridosis (MPS).

La MPS I (síndrome de Hurler, Hurler-Scheie, Scheie) fue el primer tipo de MPS tratado con ERT (disponible desde 2003); posteriormente, el tratamiento estuvo disponible para la MPS VI (síndrome de Maroteaux-Lamy; 2005), la MPS II (síndrome de Hunter; 2006) y la MPS IVA (síndrome de Morquio A; 2014) (Tabla 1). Recientemente, se ha probado la enzima recombinante β-glucuronidasa para pacientes con MPS VII (síndrome de Sly) y, hasta la fecha, el tratamiento está disponible para su uso comercial en los Estados Unidos, donde fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos el 15 de noviembre de 2017 (https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm585308.htm consultado el 27 de junio de 2018) y está siendo revisado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) (EMA/CHMP/181307/2018 Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Proyecto de orden del día de la reunión del 23 al 26 de abril de 2018).

Los resultados de los ensayos clínicos y el entorno del mundo real confirman la eficacia y seguridad de la TRE en el tratamiento de estos trastornos multisistémicos y progresivos . La mayor parte de las enzimas recombinantes infundidas para la MPS se administran a los órganos viscerales, como el hígado, el riñón y el bazo. Las enzimas infundidas tienen una vida media corta en la circulación debido a la rápida unión a los receptores de M6P y a la absorción en los órganos viscerales. Se sabe que sólo una pequeña fracción de la enzima recombinante puede alcanzar el cartílago óseo y el ojo, lo que explica por qué las mejoras de estos órganos/sistemas son limitadas incluso después de un tratamiento a largo plazo . Además, debido a la ineficacia de las enzimas recombinantes para atravesar la barrera hematoencefálica (BBB), no hay beneficios de la TRE para la afectación del sistema nervioso central (SNC).

El régimen de TRE para la MPS requiere infusiones intravenosas semanales de la enzima recombinante. La TRE es una terapia de por vida, y cada infusión dura de 3 a 4 horas dependiendo de la enzima y la dosis (Tabla 1). Existe la posibilidad de que se produzcan reacciones graves a la infusión; rara vez se ha producido una anafilaxia potencialmente mortal en pacientes que reciben TRE. La mayoría de las infusiones se administran en un entorno hospitalario debido a este riesgo, pero se ha informado que las infusiones en el hogar son factibles y seguras para algunos pacientes y, por lo tanto, el tratamiento en el hogar está ahora disponible para pacientes seleccionados con MPS I y MPS II. La viabilidad de la terapia domiciliaria para cualquier paciente con MPS debe basarse en una evaluación de riesgos y beneficios por parte del médico tratante, el paciente y el cuidador del paciente.

Se realizó una búsqueda exhaustiva en PubMed de artículos de revistas relacionados con la seguridad y la eficacia de la TRE en MPS I, MPS II, MPS IV y MPS VI desde 2003 hasta julio de 2017. Los encabezamientos temáticos fueron Mucopolisacaridosis I, Mucopolisacaridosis II, Mucopolisacaridosis IV y Mucopolisacaridosis VI, MPS I, MPS II, MPS IV, MPS VI, terapia de sustitución enzimática, ERT, laronidasa y Aldurazyme, idursulfasa y Elaprase, elosulfasa y Vimizim, galsulfasa y Naglazyme. Se utilizaron solos y en combinación. Se informan y comentan todos los resultados de los ensayos clínicos, mientras que en esta revisión sólo se han considerado los estudios clínicos más relevantes y/o interesantes (a nuestro juicio).

Objetivos de la TRE

Los distintos tipos de MPS presentan diferencias y similitudes en sus cuadros clínicos (véase Galimberti et al. y Rigoldi et al. en este suplemento), pero en general podemos decir que los objetivos ideales de la TRE son los mismos para todos ellos: reducir la acumulación de glicosaminoglicanos (GAG) y la organomegalia, mejorar el crecimiento (mejorando la estructura ósea) y reducir las deformidades óseas, mejorar la amplitud de movimiento (ROM) de las articulaciones y mejorar la función respiratoria, la función cardíaca, la audición, la agudeza visual y la calidad de vida (QoL). El mayor inconveniente de las moléculas de ERT es su incapacidad para atravesar la BBB y curar la patología del SNC.

¿Cuáles son los principales efectos y límites de la ERT en la MPS?

GAG y organomegalia

La demostración de que la ERT es bioquímicamente eficaz viene dada por el impresionante y rápido descenso de la concentración de GAG en orina (uGAG) durante los primeros 3-6 meses de administración, seguido de un lento descenso continuo durante los años siguientes . Desde el punto de vista clínico, se observa una rápida reducción de los volúmenes del hígado y del bazo después de unos meses de terapia, que se mantiene posteriormente; este efecto era de alguna manera esperado desde el principio teniendo en cuenta que los estudios de distribución tisular en animales habían mostrado una captación muy alta de la enzima recombinante en el hígado y el bazo. La reducción del tamaño del hígado puede ser relevante para el resultado de los pacientes porque puede ayudar directamente a mejorar la función respiratoria a través de la facilitación de las excursiones del diafragma.

En resumen, la TRE es muy eficaz para reducir los GAG urinarios a valores aproximadamente normales y para mejorar el tamaño del hígado y del bazo. Este efecto se mantiene a lo largo del tiempo.

Articulaciones

Una de las principales quejas de los pacientes afectados por MPS I, II y VI es la rigidez articular que dificulta la realización de las actividades normales de la vida diaria (peinarse, bañarse, vestirse, ponerse un sombrero en la cabeza). En cambio, los pacientes con MPS IVA presentan laxitud articular y otras alteraciones diferentes, como pectus carenatum, subluxación de la muñeca, presentación precoz del genu valgum y artrosis frecuente en los adultos . El ROM pasivo de las articulaciones mejoró en las MPS I, II y VI durante los ensayos clínicos y la mejora se mantuvo a largo plazo, aunque nunca se alcanzó una extensión/abducción normal de las articulaciones. La mejoría se ha registrado principalmente en el hombro, mientras que los cambios en las demás articulaciones no han sido significativos. Las mejoras en el ROM fueron parciales pero permitieron la realización de muchas actividades de la vida diaria según Sifuentes et al. y Lampe et al. . Aunque la mayoría de los autores coinciden en que la TRE tiene un efecto, aunque limitado, sobre la rigidez articular, otros trabajos no informan de ningún efecto de la TRE sobre las limitaciones articulares.

En resumen, el efecto de la TRE sobre el movimiento articular es probablemente variable de un individuo a otro, parcial incluso después de muchos años de TRE, se limita al hombro y no afecta significativamente a las demás articulaciones. Además, las diferentes respuestas a la terapia pueden explicarse por las diferentes condiciones articulares al inicio de la TRE.

Corazón

La afectación del corazón es típica de la MPS. La deposición de glicosaminoglicanos en el miocardio y en las válvulas cardíacas es el primer paso de una compleja vía que comienza con la liberación de citoquinas proinflamatorias y metaloproteinasas de la matriz que, en consecuencia, activan los macrófagos que finalmente dañan los tejidos . Mientras que la valvulopatía, cuando está presente al inicio de la TRE, no es reversible y empeora progresivamente, la hipertrofia miocárdica (o pseudohipertrofia) responde a la TRE y la fracción de eyección mejora (véase también Boffi et al. en este suplemento).

En resumen, la TRE mejora la geometría y la contracción del músculo cardíaco pero no tiene un efecto claro sobre la estructura valvular.

Alteraciones de oído, nariz y garganta, tráquea y función pulmonar

Las alteraciones de oído, nariz y garganta (ORL) son muy frecuentes en la MPS y consisten en otitis y rinosinusitis recurrentes, hipertrofia de amígdalas y adenoides, trastornos respiratorios relacionados con el sueño (respiración oral, ronquidos, síndrome de apnea obstructiva del sueño) y pérdida de audición tanto conductiva como neurosensorial . Hay pocos datos sobre los efectos de la ERT en los signos y síntomas de la ORL; se reconoce que la ERT reduce el número de infecciones de las vías respiratorias superiores y mejora la apnea del sueño a largo plazo, principalmente en pacientes con anticuerpos inhibidores de bajo título. Sin embargo, Tomanin et al. no mostraron ningún efecto de la TRE sobre la apnea del sueño en la MPS II. Además, la TRE no parece ser muy eficaz para reducir la hipertrofia de amígdalas y adenoides o el déficit auditivo.

Las pruebas espirométricas que evalúan el volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV1) y la capacidad vital forzada (FVC) (normalmente expresada como porcentaje de FVC predicho, o FVC%) se han utilizado en ensayos clínicos para las cuatro MPS, mostrando mejoras del 3-5% en el primer año de tratamiento en MPS I y MPS IVA . En el caso de la MPS II y la MPS VI, el porcentaje de CVF no mejoró significativamente en los ensayos a doble ciego. En los estudios de seguimiento a largo plazo, los resultados del VEF1 y la CVF% oscilan entre la estabilización y un cambio del 11 ± 17% respecto al valor inicial. Sin embargo, parece que la mayoría de los pacientes probablemente alcanzan una meseta después de la mejora en torno a 1-2 años de ERT y luego se estabilizan o disminuyen lentamente de forma progresiva . La razón de esto puede ser que la TRE sólo tiene efectos sobre uno de los componentes responsables de la insuficiencia de las vías respiratorias, que es multifactorial en la MPS: el depósito de glicosaminoglicanos en los tejidos blandos causa la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias superiores; el estrechamiento traqueobronquial debido a la estenosis y la malacia es responsable de la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias inferiores; y las deformidades torácicas y la escasa movilidad de las costillas conducen a los signos y síntomas restrictivos de las vías respiratorias. Se espera que la ERT sea más eficaz en los tejidos blandos y la obstrucción de las vías respiratorias superiores que en los otros dos factores. Las deformidades del tórax no pueden revertirse, y es probable que la estructura del esqueleto cartilaginoso de la tráquea y los bronquios se modifique marginalmente con los ERT disponibles actualmente. En dos artículos recientes se aborda en detalle la cuestión del estrechamiento de la tráquea y los bronquios en pacientes con MPS . En muchos de estos individuos se observa un grave colapso traqueal durante la espiración y, cuanto más tiempo sobreviven, más frecuentes son las complicaciones de estenosis bronquial y traqueal y malacia. Estas deformidades son con frecuencia la base de los graves síntomas respiratorios obstructivos de los pacientes adultos con MPS, principalmente MPS I, II y VI, y aún es necesario encontrar un tratamiento satisfactorio.

En resumen, la TRE mejora parcialmente la capacidad funcional del pulmón con gran variabilidad en los distintos individuos; probablemente la mejora se limita a los primeros años de tratamiento, alcanzando una meseta. La TRE no tiene ningún efecto sobre la estructura anatómica de la tráquea y los bronquios, que son estrechos y tienden a colapsarse durante la espiración.

Resistencia

La energía y la resistencia se han evaluado con mayor frecuencia en pacientes tratados con MPS con la prueba de marcha de 6 minutos (6MWT). Otras pruebas de resistencia son la 12MWT, utilizada en los ensayos clínicos para la MPS VI, y la subida de escaleras de 3 minutos utilizada en los ensayos para la MPS VI y IV . La 6MWT es una prueba de tolerancia al ejercicio submáxima que incluye evaluaciones de las respuestas y reservas funcionales de los sistemas pulmonar, cardiovascular y musculoesquelético . Se ha observado una mejora en la 6MWT tras el tratamiento a corto plazo en los ensayos clínicos y en los estudios a largo plazo para las cuatro MPS, aunque a muy largo plazo parece que alcanzan una meseta.

Sin embargo, tanto la espirometría como la 6MWT sólo pueden realizarse en pacientes que no sean demasiado jóvenes o que estén cognitivamente deteriorados; por lo tanto, hay categorías de pacientes a los que no se les pueden aplicar estos parámetros.

En resumen, las pruebas de resistencia son muy adecuadas para comprobar las mejoras atribuibles a la TRE en los ensayos clínicos porque sus resultados se observan pronto, unos meses después de iniciar el tratamiento. Su mejora se mantiene durante los años siguientes. Sin embargo, sólo los pacientes sin deterioro cognitivo y que no sean demasiado jóvenes pueden someterse a estas pruebas.

Huesos y crecimiento

La biodistribución de la TRE en los huesos, el cartílago articular y el cartílago de crecimiento es modesta, probablemente debido principalmente a su escaso aporte vascular . No se ha demostrado ningún efecto sobre las deformidades esqueléticas en los ensayos clínicos; en general, se acepta que la enfermedad ósea no puede revertirse o incluso estabilizarse con la TRE.

En cuanto al crecimiento, hay informes que muestran una mejora del crecimiento tras la TRE en la MPS I, la MPS II y la MPS VI , pero este efecto suele ser limitado a menos que el paciente sea tratado desde las primeras semanas o meses de vida. Esto se ha demostrado en informes de casos familiares de hermanos afectados en los que los hermanos tratados antes tenían menos deformidades esqueléticas y un mejor crecimiento que el primer hermano.

Estos casos familiares muestran que la TRE puede tener un efecto sobre el crecimiento y el desarrollo óseo si se inicia muy pronto. También se ha demostrado una mejora del crecimiento durante la ERT en pacientes de Morquio A menores de 5 años que fueron incluidos en el ensayo abierto de ERT MOR-007 .

En resumen, el efecto de la ERT sobre los huesos y el cartílago es limitado, probablemente debido en parte a la escasa penetración. Sin embargo, un inicio muy temprano de la TRE parece mejorar la salud y el crecimiento de los huesos, como demuestran los estudios en hermanos.

Ojos

Los ojos están frecuentemente implicados en el cuadro clínico de la MPS. La opacidad de la córnea es más frecuente en las MPS I, VI y IVA, y la inflamación del disco óptico, la atrofia óptica, el papiloedema y la degeneración del pigmento de la retina en todas ellas. Se dispone de pocos datos sobre la eficacia de la TRE. Se ha informado de la estabilización y la mejora de la fotofobia y, en algunos casos, de la mejora de la agudeza visual y la reversión del papiloedema. Parece que si hay mejoras, éstas son parciales y posiblemente variables entre los individuos .

En resumen, algunos pacientes tuvieron una mejora de la fotofobia y la agudeza visual y otros problemas oculares después de la TRE, pero esto no se observa en la mayoría de los pacientes.

Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)

La demostración de mejoras bioquímicas y clínicas después de la TRE con todas las evaluaciones descritas anteriormente no aclara si estos efectos significan realmente una mejora de la CV para los pacientes y sus familias. ¿Es relevante para los pacientes tener una leve mejoría en las pruebas de función pulmonar o en los metros caminados en la 6MWT? Para los pacientes probablemente sea más relevante y significativo ser más autónomos en la realización de las actividades de la vida diaria (AVD), tener menos dolor y relaciones satisfactorias con los compañeros de colegio o en el entorno laboral. Con el fin de explorar esta área, muchos estudios han incluido la evaluación de las AVD, la CVRS y el dolor en los parámetros evaluados para demostrar la eficacia de la TRE. Una revisión reciente realiza un comentario crítico de todos los estudios publicados y de las diferentes pruebas utilizadas. La prueba más utilizada fue el MPS-HAQ (CHAQ), una adaptación de la prueba del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ)/Cuestionario de Evaluación de la Salud en la Infancia (CHAQ) utilizada para la artritis reumatoide . Se ha informado de que la AVD y la CVRS mejoran después de la TRE a largo plazo en pacientes con MPS I que se sometieron a ensayos clínicos. El índice de discapacidad MPS-HAQ mejoró tras la TRE a largo plazo en pacientes con MPS II cognitivamente normales. El MPS-HAQ/CHAQ y el control del dolor también mejoraron en pacientes con MPS IVA y MPS VI. Sin embargo, la gran mayoría de los pacientes de estos estudios no tenían retraso cognitivo. No se ha demostrado la mejora de estos parámetros en los pacientes con afectación del SNC (es decir, las formas más graves de MPS I y II).

En resumen, la TRE es eficaz para mejorar la AVD, la CVRS y el dolor en aquellos pacientes sin retraso cognitivo. No tenemos suficientes datos sobre los pacientes más graves con MPS I y II.

Sistema nervioso central

En general se acepta que todas las TRE intravenosas desarrolladas para la MPS y otras enfermedades de almacenamiento lisosómico no llegan al sistema nervioso central en cantidades suficientes para prevenir el deterioro de las funciones neurocognitivas y del sistema nervioso central. Esto es particularmente cierto para la MPS I y la MPS II, los tipos de MPS con afectación del SNC en la mayoría de los pacientes. El papel de la TRE en los fenotipos graves de MPS I y MPS II ha sido objeto de debate. En el caso de la MPS I, la cuestión principal es «¿cuándo no se debe ofrecer un TCMH a un paciente con MPS I Hurler equilibrando los riesgos del TCMH con los resultados previstos?»

Sobre la base de la reducción progresiva del daño y la mortalidad del TCMH en los últimos años, en la actualidad se lleva a cabo incluso más allá de los 2,5 años de edad y en los pacientes con MPS I Hurler-Scheie que tienen un deterioro más lento de las funciones cognitivas . En el caso de la MPS II, la opción del HSCT no se recomienda en la actualidad, aunque un artículo reciente muestra mejores resultados en comparación con la ERT en un número considerable de pacientes. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes con MPS II grave reciben ERT desde el diagnóstico. El tratamiento suele decidirse junto con la familia teniendo en cuenta las ventajas para los órganos somáticos y las desventajas relacionadas con las posibles reacciones a la infusión y el empeoramiento de las alteraciones del comportamiento debido a la venopunción cada semana seguida de un tratamiento de infusión de 4 horas. En nuestra experiencia personal, sólo 2 de 19 familias se negaron a iniciar la TRE en sus hijos con una forma grave de MPS II. Esto concuerda con los resultados de una encuesta realizada en familias con MPS, en la que el 77% de los encuestados estaba a favor de iniciar la TRE en un paciente con un fenotipo grave, aun sabiendo que el tratamiento no puede alterar el deterioro intelectual asociado a la enfermedad . En la actualidad, la opinión de los expertos es que «retener una terapéutica que tiene el potencial de mejorar algunas de las manifestaciones somáticas de la enfermedad por un eventual deterioro cognitivo», o incluso «si el deterioro cognitivo es manifiesto», «no es justificable» . La respuesta a la TRE se evaluaría periódicamente después de iniciar el tratamiento y, en caso de aparente falta de beneficio clínico, la decisión de retirarla se discutirá entonces con la familia .

En resumen, las TRE desarrolladas para la MPS y otras enfermedades de almacenamiento lisosómico no llegan al SNC en cantidades suficientes para prevenir el deterioro del SNC y de la función neurocognitiva.

Seguridad e inmunogenicidad

Seguridad

En base a los ensayos clínicos, la TRE para la MPS se considera bien tolerada y tiene un perfil de seguridad aceptable. Se han notificado reacciones adversas a la infusión (RAI), como erupción cutánea, urticaria, angioedema, broncoconstricción, rinitis y anafilaxia, en aproximadamente el 50% de los pacientes con MPS I tratados con laronidasa, en aproximadamente el 30% de los pacientes con MPS II tratados con idursulfasa, en aproximadamente el 90% de los pacientes con MPS IVA tratados con elosulfasa y en aproximadamente el 50% de los pacientes con MPS VI tratados con galsulfasa. La mayoría de las IAR suelen ser leves y/o se tratan con éxito interrumpiendo o reduciendo la velocidad de infusión y/o administrando antihistamínicos, antipiréticos y/o corticosteroides. La mayoría de los pacientes que experimentan una IAR reciben y toleran las infusiones posteriores. Raramente se han notificado reacciones adversas graves, como una anafilaxia que requirió una traqueotomía de emergencia por una obstrucción de las vías respiratorias asociada en un paciente de 16 años con MPS I Hurler-Scheie tras 44 infusiones de laronidasa . Las reacciones experimentadas durante la TRE pueden ser causadas por mecanismos mediados por IgE o no inmunológicos. En el caso de las RAI recurrentes, con el fracaso de la medicación previa para prevenir las reacciones de hipersensibilidad, está indicada la desensibilización. Se ha notificado una desensibilización eficaz en pacientes afectados por MPS I, MPS II y MPS VI.

Immunogenicidad

La mayoría de las TRE utilizadas para el tratamiento de los trastornos por almacenamiento lisosómico producen una respuesta de anticuerpos antifármaco (ADA) que puede reducir potencialmente la eficacia o provocar reacciones de hipersensibilidad. Las enzimas son captadas por las células presentadoras de antígenos que las procesan y las presentan a las células T auxiliares específicas para el péptido generado. Las señales de los linfocitos T auxiliares activan los linfocitos B específicos del antígeno para que proliferen y se diferencien en linfocitos B de memoria y en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Los ADAs pueden perjudicar los efectos biológicos deseados de la enzima terapéutica a través de varios mecanismos, incluyendo la alteración de la orientación de la enzima, el aumento del recambio enzimático y/o la inhibición del sitio catalítico. Pueden unirse a segmentos de la enzima terapéutica que no están asociados con actividades funcionales particulares (anticuerpos no neutralizantes) o unirse a los dominios de captación o catalíticos (anticuerpos neutralizantes). El nivel y la naturaleza de la enzima endógena residual afecta a la propensión del paciente a generar ADAs. Más del 90% de los pacientes con MPS I desarrollaron anticuerpos contra la laronidasa durante los primeros meses de tratamiento, alrededor del 50% de los pacientes con MPS II produjeron anticuerpos contra la idursulfasa, y casi todos los pacientes tratados con elosulfasa y galsulfasa produjeron ADA. Se ha demostrado una clara correlación entre el título de ADA y el resultado clínico en la enfermedad de Pompe de inicio infantil; se sabe menos sobre el papel de la inmunogenicidad en la MPS, y la posible interferencia de los anticuerpos con la eficacia de la TRE aún no está clara. Se ha demostrado una relación entre la exposición a los ADA y un biomarcador farmacodinámico, la uGAG, en la MPS I y la MPS II. Algunos autores analizaron el papel de los anticuerpos inhibidores sobre los biomarcadores metabólicos y los trastornos del sueño en pacientes con MPS I tratados con ERT. Demostraron que el aumento de la inhibición de la actividad enzimática por parte de los anticuerpos se correlacionaba significativamente con una peor reducción del sustrato.

Se ha notificado un caso de nefropatía membranosa aloinmune en un paciente con MPS VI tratado con galsulfasa. El hallazgo de títulos elevados de ADA circulante, que alcanzaron su punto máximo al inicio del síndrome nefrótico, indica un mecanismo de aloinmunización contra la enzima recombinante.

Sin duda, el efecto de los ADA en la MPS es más difícil de evaluar que en la enfermedad de Pompe infantil debido al curso lentamente progresivo de la MPS y al hecho de que hasta ahora no se ha documentado una relación consistente entre el título de ADA y el resultado clínico. Recientemente se ha planteado la hipótesis de un posible papel del tiempo de captación del fármaco desde el plasma hasta las células diana a través del receptor M6P y, por tanto, de la vida media plasmática de los distintos ERT. La laronidasa tiene una vida media plasmática que oscila entre 1,5 y 3,6 horas, mientras que la idursulfasa, la galsulfasa y la elosulfasa presentan una vida media plasmática media de 44, 26 y 36 minutos, respectivamente. Esta rápida absorción puede limitar la exposición del fármaco a los anticuerpos en el plasma y podría reducir la formación de inmunocomplejos y sus efectos posteriores.

Se han realizado algunos intentos de inducción de tolerancia inmunológica en pacientes con MPS tratados con ERT. Se realizó un ensayo abierto de fase II para determinar la seguridad y la eficacia de un régimen inmunosupresor profiláctico (ciclosporina y azatioprina) en pacientes sin tratamiento con MPS I grave causada por dos mutaciones sin sentido. Lamentablemente, el estudio finalizó antes de tiempo debido a los cambios en los estándares de atención para esta población de pacientes con resultados no concluyentes. Se ha utilizado un régimen de inducción de tolerancia inmunológica similar al utilizado en pacientes con enfermedad de Pompe infantil en un paciente de 4 años con MPS II con un título de anticuerpos elevado y sostenido y una eficacia clínica limitada del tratamiento con idursulfasa. A lo largo de 18 meses, la terapia con atumumab, bortezomib, metotrexato, dexametasona a corto plazo e IGIV dio lugar a una reducción significativa del título de IgG neutralizante anti-idursulfasa y a una reducción moderada de los niveles de uGAG en comparación con el nivel inicial, mientras que se observaron modestas mejoras clínicas.

El acceso en tiempo real a las pruebas de ADA no siempre es fácil en el entorno clínico y el tiempo para obtener los resultados del ensayo puede reducir su utilidad clínica. Sin embargo, se recuerda al lector que la TRE es una terapia de por vida para una enfermedad devastadora y que la monitorización rutinaria de los ADA es esencial y debe formar parte del manejo rutinario de cada paciente en TRE.

Se necesitan más investigaciones prospectivas y más detalladas para entender el impacto real de la respuesta inmune a la TRE y, por tanto, la seguridad y eficacia a largo plazo. Además, se necesitan más estudios para evaluar el tipo y la relación riesgo/beneficio del tratamiento inmunosupresor.

En resumen, la TRE para la MPS se considera bien tolerada y tiene un perfil de seguridad aceptable. Sin embargo, el impacto real de la respuesta inmunitaria en la eficacia a largo plazo aún está por dilucidar.