Las enzimas lisosomales son los productos de 40-50 genes no vinculados en el núcleo. Al igual que las proteínas de membrana y secretoras, se sintetizan en ribosomas unidos a la membrana en el retículo endoplásmico rugoso. Reciben cadenas de oligosacáridos con alto contenido en manosa a partir de intermediarios ligados a lípidos en residuos de asparagina. Deben separarse de otras proteínas presentes en el lumen del retículo endoplásmico y entregarse a los lisosomas. El mecanismo mejor comprendido para esta clasificación y entrega implica el sistema de reconocimiento de Man 6-P. Las hidrolasas ácidas recién sintetizadas adquieren residuos de Man 6-P mediante una reacción de dos pasos. Primero, el GlcNAc 1-P se transfiere a la posición C-6 de los residuos de manosa que están presentes en los oligosacáridos de alta manosa ligados a la asparagina. A continuación, los residuos de N-acetilglucosamina son eliminados por la N-acetilglucosaminil fosfoglicosidasa para generar el monoéster Man 6-P, que es capaz de unirse al receptor Man 6-P. Las enzimas fosforiladas pueden entonces unirse a los receptores de Man 6-P, que se agrupan en vesículas y brotan para la entrega de las enzimas a los lisosomas. La región del aparato de Golgi en la que brotan los receptores que contienen las enzimas recién sintetizadas aún no está clara. Las enzimas que no se unen a los receptores son secretadas. Algunos tipos de células expresan en su superficie receptores capaces de recapturar la enzima fosforilada mediante endocitosis mediada por receptores. Esta vía de secreción y recaptura proporciona una ruta alternativa a los lisosomas. Tras la entrega de la enzima a los lisosomas, las enzimas se someten a un procesamiento post-lisosomal por parte de las fosfotasas ácidas, que eliminan los grupos fosfomonoéster, y de las proteasas ácidas, que reducen su tamaño y recortan el exceso de polipéptidos. Aunque la evidencia es muy persuasiva de que las enzimas pueden llegar a los lisosomas por vías que no dependen del receptor Man 6-P, los mecanismos de segregación de las hidrolasas ácidas a los lisosomas, independientes del receptor Man 6-P, no están del todo claros. Además de esta cuestión, hay otras dos preguntas importantes que quedan por responder. Una de ellas es la ruta intracelular precisa de la enzima recién sintetizada. ¿Dónde se une primero la enzima al receptor y dónde brota realmente el receptor del aparato de Golgi para efectuar la clasificación? La segunda pregunta importante es realmente la cuestión central del mecanismo de clasificación de las hidrolasas ácidas. Aunque ahora sabemos que la clasificación se efectúa a través de una enzima que fosforila las hidrolasas ácidas, la pregunta sigue siendo: ¿Cómo distingue la fosfotransferasa de procesamiento las hidrolasas ácidas de otras glicoproteínas en el retículo endoplásmico? (RESUMEN TRUNCADO A 400 PALABRAS)