Abstract
Se ha informado de que el aripiprazol es un antipsicótico de buen perfil de seguridad clínica. Sin embargo, datos recientes sugieren que el riesgo de discinesia tardía podría ser mayor de lo que se pensaba inicialmente. Comunicamos el caso de una discinesia tardía inducida por aripiprazol con una evolución dramática en un paciente con varios factores de riesgo, como la edad avanzada y la exposición al antipsicótico durante un periodo superior a seis meses. Este caso y su dramática evolución, asociados a otros casos recientemente publicados, sugieren reconsiderar el riesgo real de discinesia tardía asociada a aripiprazol, particularmente en los ancianos.
1. Introducción
Los antipsicóticos de segunda generación (AGS) se diferencian de los neurolépticos clásicos por (i) el antagonismo de los receptores y (ii) las capacidades de enlace más débiles y la disociación más rápida de los receptores D2 . La farmacología específica del aripiprazol (antagonismo de los receptores y agonismo parcial incluyendo y receptores) puede justificar su clasificación como antipsicótico de tercera generación que actúa como «estabilizador dopaminérgico» (agonista o antagonista de la dopamina en estados hipodopaminérgicos o hiperdopaminérgicos, respectivamente) . Debido a sus características farmacológicas, los AGS, y más concretamente el aripiprazol, se asocian a un menor riesgo teórico de discinesia tardía en comparación con los neurolépticos clásicos. En varias publicaciones se han presentado incluso casos clínicos con una mejora de la discinesia o la distonía tras el cambio a aripiprazol . Sin embargo, los datos publicados desde la comercialización de aripiprazol sugieren que el riesgo de discinesia tardía podría ser mayor de lo que se imaginaba inicialmente . A continuación comunicamos un caso de discinesia tardía inducida por aripiprazol con una evolución dramática tras 3 años de interrupción del tratamiento.
2. Descripción del caso
En 2011, el Sr. X, de 74 años, sin antecedentes psiquiátricos, consultó a un psiquiatra en consulta privada por un episodio depresivo con abulia, anhedonia, apatía y tristeza. No había antecedentes psiquiátricos familiares significativos. Los síntomas físicos habían aparecido unos meses antes ya que se quejaba de sentirse débil debido a una anemia crónica secundaria a una trombocitosis esencial (mutación JAK2 positiva) que mostró una evolución muy estable hasta el final de su vida bajo hidroxicarbamida. El diagnóstico psiquiátrico realizado por entonces fue un síndrome depresivo severo asociado a ansiedad mayor. Durante el otoño de 2011, el paciente recibió una combinación de escitalopram 10 mg/d y aripiprazol 5 mg/d. Sin embargo, esta prescripción parecía inadecuada porque no había síntomas delirantes ni melancólicos, y no había necesidad de una potenciación antidepresiva inmediata.
A mediados de 2012, nueve meses después de su introducción, el aripiprazol fue suspendido por su nuevo psiquiatra debido a las razones enumeradas anteriormente, a la edad del paciente y a los movimientos anormales tempranos con discinesia lingual-facial-bucal y movimientos coreicos (miembro inferior). La sintomatología depresiva mejoró parcialmente con monoterapia de escitalopram 20 mg/día y condujo a la desaparición de los pensamientos suicidas, pero la abulia y la anhedonia permanecieron. Los datos de la RMN no revelaron ninguna lesión de los ganglios basales ni del tronco cerebral en particular. En marzo de 2013, a pesar de la interrupción del aripiprazol, los movimientos anormales seguían presentes y llevaron a la introducción de tetrabenazina 37,5 mg/d, asociada posteriormente a clonazepam 0,6 mg/d y baclofeno 10 mg/d. Sin embargo, esta combinación tuvo una eficacia limitada. Esta consulta neurológica confirmó sin embargo el origen iatrogénico de la discinesia. Un tratamiento con clozapina es finalmente rechazado por la paciente. En febrero de 2014, había aparecido una disnea de esfuerzo con un espasmo diafragmático, seguida de un estridor permanente debido a un laringoespasmo ocho meses más tarde.
No se instauró ningún otro tratamiento. Junto con el estado neurológico, el estado psiquiátrico se deterioró con un empeoramiento de los síntomas depresivos y de ansiedad, así como con pensamientos suicidas. La tetrabenazina, el clonazepam y el baclofeno se suspendieron en noviembre de 2014 debido a su falta de eficacia y al empeoramiento de los síntomas psiquiátricos. La ansiedad y los pensamientos suicidas mejoraron durante una hospitalización cuando se cambió el escitalopram por mianserina 30 mg/día. Los datos de la resonancia magnética de 2014 seguían sin mostrar una etiología orgánica de estos síntomas.
El estado neurológico de la paciente empeoró cada vez más con (i) una discinesia orofacial -que afectaba a los músculos faciales del cuello y a los músculos diafragmáticos- y (ii) una discinesia de la danza del vientre. El deterioro neurológico llevó rápidamente a un empeoramiento de la disnea (estadio IV de la NYHA en noviembre de 2014) en un contexto de insuficiencia respiratoria restrictiva. A principios de 2015, se produjeron varios casos de hospitalización en las clínicas de neurología y neumología debido al empeoramiento de los movimientos anormales y la insuficiencia respiratoria. Durante estos casos de hospitalización, el laringoespasmo mejoró con inyecciones de toxina botulínica, pero el efecto beneficioso se desvanece muy rápidamente. En marzo de 2015, se reintrodujo finalmente la tetrabenazina 25 mg/d (con clonazepam 0,6 mg/d en junio de 2015) para la discinesia con poca eficacia. El estado mental del paciente se mantuvo estable hasta su muerte con mianserina. El Sr. X informó en ese momento de episodios de bajo estado de ánimo y ansiedad concomitantes con exacerbaciones de disnea. El paciente falleció en julio de 2015 de un infarto de miocardio tras una exacerbación de la disnea que duró varios días y una hipertermia maligna en medio de la ola de calor.
3. Discusión
Se informa de que el aripiprazol es un antipsicótico de buen perfil de seguridad clínica. Sin embargo, se recomienda precaución y nuestro paciente tenía varios factores de riesgo de discinesia tardía, incluyendo una edad avanzada, un diagnóstico de trastorno del estado de ánimo y la exposición al antipsicótico durante un período superior a seis meses . En general, los nuevos datos ponen en duda el hecho de que la discinesia tardía se produzca con menor frecuencia con el APA en comparación con los neurolépticos convencionales . Más concretamente, un estudio sugiere una clasificación de la incidencia de la discinesia tardía asociada al APA en la que el aripiprazol ocupa una posición intermedia: clozapina<quetiapina<aripiprazol<olanzapina=ziprasidona <risperidona .
El aripiprazol se asocia a un mejor perfil de tolerancia motora debido a su acción dopaminérgica específica. Los datos farmacológicos teóricos describen que el bloqueo de más del 80% de los receptores D2 conduce a una disminución de los síntomas psicóticos positivos, pero también a un mayor riesgo de efectos secundarios motores. Esto podría explicar el menor número de efectos secundarios motores asociados a dosis bajas de aripiprazol. Mamo et al. han informado de que 10 mg de aripiprazol dieron lugar a una ocupación de los receptores estriatales D2 superior al 80% (los efectos secundarios extrapiramidales sólo se observaron en los participantes con ocupaciones superiores al 90%), mientras que estudios más recientes han mostrado que (i) 5 mg de aripiprazol indujeron una ocupación del 55% de los receptores estriatales D2 y (ii) 6 mg de aripiprazol indujeron una ocupación del 74% de los receptores estriatales y del 51% de los frontales D2 . Además, es importante señalar que las dosis terapéuticas bajas de aripiprazol (es decir, 2 y 5 mg) se asocian con una mayor ocupación extraestriatal que estriatal . La disquinesia tardía inducida por el aripiprazol es, al parecer, poco frecuente en la literatura. Hasta donde sabemos, sólo Peña et al. comunicaron un caso clínico de discinesia tardía a dosis bajas (5 mg/día). Al igual que nuestro caso, se trataba de una mujer de mediana edad, de 60 años, que presentaba movimientos distónicos rápidos y estereotípicos orales tras 4 meses con aripiprazol. Estos datos coinciden parcialmente con nuestro caso clínico, ya que ambos casos comparten factores de riesgo, es decir, la edad avanzada y el uso crónico de aripiprazol. De acuerdo con los datos preclínicos, existen mecanismos potenciales, además de la ocupación clásica de los receptores D2, que podrían explicar las disfunciones motoras inducidas por los antipsicóticos. Por ejemplo, la proteína Homer está implicada en numerosas regulaciones de neurotransmisores relacionadas con los sistemas dopaminérgico, glutamatérgico y GABAérgico, y los ratones transgénicos que sobreexpresan el gen temprano inmediato Homer1a en el estriado expresaron un deterioro de las capacidades motoras. Se sabe que Homer1a es inducido diferencialmente por los antipsicóticos y la expresión del gen parece ser inducida (i) en el putamen de rata por dosis agudas bajas de aripiprazol y en el córtex sólo con dosis agudas altas y (ii) en el córtex y el estriado lateral de rata con el tratamiento crónico . Esta última condición puede estar relacionada con la inducción estriatal de Homer1a observada con el haloperidol . Así pues, es posible que la regulación de los genes de la familia Homer inducida por los antipsicóticos haya desempeñado un papel en la disfunción estriatal y, a su vez, en la discinesia tras la administración crónica de aripiprazol.
Nuestro caso y su dramática evolución, asociados a otros casos publicados recientemente (véase, por ejemplo, ), incitan a reconsiderar el riesgo real de discinesia tardía asociado a aripiprazol. Por último, el uso de aripiprazol para la mejora de la discinesia tardía podría no ser una estrategia asistencial especialmente segura dados los riesgos específicos de la molécula y la ausencia, hasta el momento, de estudios prospectivos a largo plazo.
Intereses concurrentes
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.