Un raro desequilibrio del cromosoma 3 y sus implicaciones clínicas

Abstract

La duplicación del cromosoma 3q es un trastorno raro con diversos puntos de rotura cromosómica y, en consecuencia, síntomas. Más raro aún es el resultado desequilibrado de una inv(3) parental que da lugar a una duplicación de 3q y una deleción de 3p. El cariotipo molecular debería ayudar a determinar con precisión la longitud y los puntos de rotura del 3q+/3p- para comprender mejor el desarrollo y las necesidades futuras del niño. Informamos de un caso de un niño varón con una duplicación de 57,5 Mb de 3q23-qter. Este paciente también tiene una deleción de 1,7 Mb en 3p26.3. El segmento duplicado en este paciente abarca la región crítica conocida de 3q26.3-q27, que está implicada en el síndrome 3q dup previamente reportado; sin embargo, la deleción 3p26.3 acompañante es más pequeña que los casos previamente reportados. El fenotipo clínico de este paciente se relaciona con los casos previamente reportados de 3q+ que pueden sugerir que la deleción heterocigota de 1,7 Mb que lo acompaña no es clínicamente relevante. En conjunto, nuestros datos han precisado la localización y el alcance del desequilibrio del cromosoma 3, lo que ayudará a comprender mejor el fundamento molecular del síndrome 3q.

1. Introducción

El análisis genético de los bebés con múltiples anomalías congénitas es una ayuda muy importante para entender el futuro pronóstico y desarrollo del niño. Las tecnologías de microarrays se están convirtiendo cada vez más en la herramienta de elección para determinar con precisión la causa genética subyacente y el fenotipo resultante .

La duplicación del cromosoma 3q es un trastorno genético raro que da lugar a retraso mental, convulsiones, nariz ancha, malformaciones cardíacas, renales y genitales . La región crítica de 3q+ ha sido definida por Aqua et al. como 3q26.31-q27.3. Por el contrario, las deleciones del cromosoma 3p se asocian a un retraso del crecimiento intrauterino y postnatal con retraso en la maduración ósea, retraso psicomotor grave, dismorfismo que incluye ptosis, nariz estrecha, puente nasal plano, clinodactilia, defectos cardíacos y renales, y problemas de visión . El tamaño de la deleción parece estar relacionado con la gravedad del fenotipo, de modo que los pacientes con una deleción grande presentan malformaciones graves y retraso mental. Los puntos de rotura del síndrome 3p- parecen ser variables, pero el fenotipo 3p- se asocia con deleciones en la región 3pter-3p25 .

Los casos reportados anteriormente de pacientes portadores de una duplicación en 3q23-ter así como una gran deleción en pter-3p25 tienen un resultado fatal . Aquí informamos de un caso en el que el paciente tiene una deleción 3p mucho más pequeña en combinación con la duplicación 3q23-ter, y discutimos si el tamaño de la deleción 3p afecta al fenotipo del paciente y al resultado.

2. Informe de un caso

Un varón de un mes de edad se presentó con una gran comunicación interventricular (CIV), una fontanela posterior y anterior grande, rasgos dismórficos, un único pliegue palmar, testículos poco desarrollados y convulsiones leves. El bebé era producto de un primer embarazo normal y nació a las 41 semanas y 6 días, con un peso al nacer de 4,1 kg (9 libras). El trabajo de parto se complicó por el sufrimiento fetal, y el parto fue por cesárea e ingresó en la Unidad de Cuidados Intensivos del Recién Nacido (UCIN) el segundo día por sufrimiento respiratorio.

El análisis ecográfico reveló un cuerpo calloso delgado y la consiguiente resonancia magnética del cerebro y la columna vertebral reveló una pequeña hemorragia de la matriz germinal derecha y una leve desproporción craneofacial y una leve micrognatia. También había un quiste de fisura coroidea separado en la izquierda de 9 mm de dimensión máxima. El cuerpo calloso era delgado, pero estaba presente.

A los 14 meses de edad, el probando había ganado peso a pesar de las dificultades para alimentarse y estaba amamantando; después de la cirugía, el niño mostraba una función biventricular normal sin CIV residual y sin soplos audibles; estaba taquipnóico con una frecuencia respiratoria de 60, pero su pecho estaba despejado. Tenía un filum engrosado, y se sugirió una intervención quirúrgica en la infancia para evitar problemas posteriores en el desarrollo de los pies. También tenía un movimiento antigravitatorio reducido en las extremidades superiores e inferiores con un tono central reducido, pero un tono aumentado en las extremidades.

2.1. Análisis citogenético y de micromatrices

Se prepararon cromosomas en metafase a partir de células de sangre periférica estimuladas según métodos estándar y se realizó un cariotipo mediante análisis de metafase de banda G. Este análisis mostró una gran duplicación de material en el brazo corto del cromosoma 3, que parecía 3q (Figura 1).

Figura 1

Cariotipo e ideograma del cromosoma 3 del probando. El panel A muestra el cariotipo del probando, 46,XY,rec(3)dup(3q)inv(3)(p26.3q23)mat.arr 3p26.3(56,669-1,850,707)x1,3q23q29(141,829,104-199,355,203)x3. El panel B muestra los cromosomas 3 normales y derivados, junto con un ideograma asociado. El panel C es un ideograma resumen de las regiones del cromosoma 3 que están duplicadas y eliminadas en el probando.

Se realizó un análisis de cariotipo molecular de mayor resolución para determinar la extensión de la región 3q+. Brevemente, se aisló el ADN genómico de la sangre periférica utilizando el kit de sangre Gentra Puregene según las instrucciones del fabricante (Qiagen Pty Ltd., MD, USA). Se marcaron 0,1 microgramos de ADN genómico utilizando el kit de reactivos citogenéticos de Affymetrix y el ADN marcado se aplicó a una matriz citogenética de Affymetrix (2,7 millones de sondas) de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Affymetrix Inc, CA, EE.UU.). El array se escaneó y los datos se analizaron utilizando el Affymetrix Chromosome Analysis Suite (ChAS; versión 1.0.1) y se interpretaron con la ayuda del navegador del genoma de la UCSC (http://genome.ucsc.edu/; ensamblaje hg18). Este análisis confirmó el cambio de número de copias como una duplicación terminal de 57,5 Mb desde 3q23-qter, junto con una deleción insospechada de 1,7 Mb en 3p26,3 (Figura 1). La región eliminada contiene dos genes, CNTN6 y CHL1 (Figura 2).

(a)

(b)

(a)
(b)

El análisis de los padres confirmó que estos cambios en el cromosoma 3 surgieron como producto desequilibrado de una recombinación meiótica en la madre que tiene una inversión pericéntrica de un homólogo del cromosoma 3 entre p26 y q23 (Figura 3).

Figura 3

Cariotipo e ideograma del cromosoma 3 de los cromosomas maternos. El panel A muestra el cariotipo de la madre 46,XX,inv(3)(p26.3q23). El panel B muestra los cromosomas 3 normales y estructuralmente reordenados, junto con un ideograma asociado.

Los pacientes con 3p- que han sido reportados en la base de datos DECIPHER exhiben una gama de fenotipos (Tabla 1). Las deleciones en estos pacientes varían en longitud desde 200 kb hasta 12,5 Mb, incorporando 42 genes conocidos de 3pter-3p25. En general, los fenotipos clínicos asociados de estos pacientes no coinciden con los identificados en el probando que es portador de una deleción distal de 3p más pequeña, así como de una duplicación de 3q. Los fenotipos que sí coinciden, como el retraso mental/retraso del desarrollo, la CIV, el dismorfismo y las convulsiones, son también síntomas que se asocian al síndrome 3q+.

3. Discusión

El segmento duplicado en el probando descrito aquí abarca la conocida región crítica de 3q26.3-q27 , que está implicada en el síndrome 3q+ previamente reportado; el probando exhibe el fenotipo del síndrome 3q+ . La región suprimida que acompaña a 3pter es pequeña y abarca sólo dos genes, CNTN6 y CHL1. Ambos genes están implicados en el retraso psicomotor , que es un fenotipo que presentan los pacientes con el síndrome 3q+.

Previamente se ha informado de que los pacientes con una deleción 3p más pequeña en 3p26.1-3pter y 3p26.3-3pter presentan un fenotipo leve sin cardiopatía y un retraso mental leve o nulo , lo que sugiere que estas deleciones más pequeñas no causan el fenotipo 3p-. El fenotipo 3p- ha sido bien caracterizado y la mayoría de los casos reportados tienen una deleción más grande que el probando, de 3pter-p25 . Cargile et al. informaron de un paciente con una pequeña deleción intersticial en 3p25.3-p26.2 que tenía un fenotipo clínico 3p- de ptosis, microcefalia, retraso del crecimiento y retraso del desarrollo. Otros casos reportados de fenotipos 3p- son consistentes con una deleción más grande que incorpora la región 3p25.3-p26.2 sugiriendo que el gen/los genes que contribuyen al fenotipo 3p- están dentro de esta región . Malmgren et al. (2007) informaron que consideran que esta región mínima de superposición entre los casos reportados, que incluye 12 genes, contiene los candidatos para el fenotipo 3p-.

Los muchos genes reportados como potenciales genes candidatos en el fenotipo 3p- incluyen ATP2B2, CNTN4, ITPR1, LRRN1, SUMF1, y SRGAP3 , que están presentes en la región mínima de solapamiento reportada por Cargile et al. en 3p25.3-p26.2; esta región no está eliminada en el probando descrito aquí. Las pruebas que sugieren que los genes de la región 3p25.3-p26.2 están implicados en el fenotipo 3p- están respaldadas por un caso con una translocación equilibrada de novo entre los cromosomas 3 y 10 que interrumpió el gen CNTN4. La mayoría de los pacientes con deleción/duplicación del cromosoma 3 tienen una deleción mayor de 3pter-p25 con una duplicación en 3p21 o 3p23 y tienen un resultado muy pobre con un cuadro clínico de déficit de crecimiento, retraso en la maduración ósea, microcefalia, nariz estrecha y múltiples malformaciones. El fenotipo clínico de nuestra paciente es más consistente con un diagnóstico del fenotipo del síndrome 3q+ solo. La paciente tenía un peso elevado al nacer y la nariz ancha, lo que no es coherente con el fenotipo de deleción. El análisis de microarrays confirmó que este paciente tiene una deleción acompañante más pequeña de 1,7 Mb de 3pter-p26.3. El tamaño de la deleción parece tener un impacto mínimo en el fenotipo de este paciente y esto es consistente con casos previamente reportados. La conclusión principal, por tanto, es que la progresión clínica de la paciente debería seguir un fenotipo de síndrome 3q.

4. Conclusión

Tomados en conjunto, nuestros datos han refinado la localización y extensión de los desequilibrios del cromosoma 3. El cariotipo molecular ha llevado a una mejor comprensión de la base molecular y el resultado fenotípico en el probando reportado aquí y debe ser considerado en futuros casos para ayudar a un pronóstico.

Agradecimientos

Este estudio hace uso de los datos generados por el Consorcio DECIPHER. La lista completa de los centros que contribuyeron a la generación de los datos está disponible en http://decipher.sanger.ac.uk/ y por correo electrónico en [email protected].