Un veredicto para la glimepirida: Eficaz y no culpable de daños cardiovasculares

Asombrosamente, durante casi 50 años se ha debatido si las sulfonilureas presentan riesgos inaceptables en comparación con otros tratamientos para la diabetes. Desde que se asoció un aumento de la mortalidad con la tolbutamida en el Programa de Diabetes del Grupo Universitario (UGDP) (1), se ha impuesto una advertencia sobre el potencial riesgo cardiovascular de los fármacos de esta clase. Su tendencia a provocar hipoglucemias graves y no graves preocupa tanto a los pacientes como a los profesionales de la salud, que temen que la hipoglucemia pueda precipitar acontecimientos cardiovasculares graves. A pesar de estas preocupaciones, las sulfonilureas siguen utilizándose ampliamente para la diabetes de tipo 2 porque mejoran de forma fiable el control glucémico, carecen de efectos secundarios sintomáticos distintos de la hipoglucemia y son muy baratas. En un comentario reciente en Diabetes Care se cuestionaba si los fármacos modernos de esta clase -glimepirida y gliclazida- merecen la sombra de culpabilidad que proyectan sobre ellos los estudios sobre las sulfonilureas más antiguas (2). Se dosifican cómodamente una vez al día y es menos probable que causen hipoglucemia que los agentes más antiguos, especialmente la gliburida (también llamada glibenclamida). A diferencia de la gliburida, no se oponen al preacondicionamiento isquémico, un mecanismo cardioprotector (3), y las pruebas metaanalíticas sugieren que se asocian a tasas más bajas de acontecimientos cardiovasculares que la gliburida (4).

Hasta ahora, se carece de pruebas de alta calidad para resolver el debate sobre los riesgos frente a los beneficios. Los análisis epidemiológicos de las bases de datos clínicas y los metaanálisis de los estudios clínicos a corto plazo que comparan una sulfonilurea con un placebo o un comparador activo han mostrado resultados contradictorios (5-8). Algunos estudios que comparan las sulfonilureas con la metformina sugieren un mayor riesgo cardiovascular con las sulfonilureas (9), pero no está claro si esto se debe a que las sulfonilureas son perjudiciales o la metformina es protectora. La experiencia del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) favorece esta última interpretación. Durante 10 años de comparación aleatoria con un régimen convencional basado en el estilo de vida en el UKPDS, la insulina basal o una sulfonilurea no alteraron los resultados cardiovasculares, mientras que la metformina redujo la mortalidad cardiovascular y por todas las causas (10). Pero dado que se prefiere la metformina como primer fármaco reductor de la glucosa, la cuestión principal es cuál de las otras clases es la más adecuada para utilizar cuando un determinado paciente ya no mantiene los objetivos glucémicos sólo con metformina.

Sólo unos pocos estudios aleatorizados de gran tamaño con observación a largo plazo han probado directamente una sulfonilurea frente a un comparador activo distinto de la metformina. En ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) se comparó gliburida con rosiglitazona y metformina (11); en ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) se comparó la gliclazida con una política de atención habitual (12); y en el TOSCA.IT (Thiazolidinediones Or Sulfonylureas and Cardiovascular Accidents Intervention Trial) se comparó la glimepirida, la glipizida y la gliburida con la pioglitazona (13). Ninguno de estos estudios aportó pruebas de que el riesgo cardiovascular aumentara o disminuyera en el brazo de las sulfonilureas, pero cada uno de ellos tenía limitaciones significativas para abordar esta cuestión. El criterio de valoración principal en el estudio ADOPT fue el tiempo hasta el fracaso del control glucémico, mientras que los acontecimientos cardiovasculares fueron escasos y se evaluaron sólo como medidas secundarias. En ADVANCE, el brazo de atención habitual incluyó el uso de otra sulfonilurea por parte de más de la mitad de los participantes y dio lugar a un control glucémico menos eficaz. En el estudio TOSCA.IT, la tasa de eventos cardiovasculares fue baja y el estudio finalizó de forma prematura por inutilidad.

En este contexto de incertidumbre, dos ensayos controlados aleatorios recientes aportan pruebas sólidas (14,15). El ensayo CAROLINA (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) comparó los efectos de la glimepirida, una sulfonilurea moderna, y la linagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (14). Su objetivo declarado era probar la hipótesis de un posible beneficio cardiovascular de la linagliptina sobre la glimepirida (16). En el ensayo participaron 6.033 personas con una mediana de duración de la diabetes de 6,2 años, la mayoría de ellas tratadas previamente sólo con metformina. Se ajustaron otras terapias según fuera necesario para alcanzar los niveles deseados de control glucémico durante una mediana de seguimiento de 6,3 años. La retención en el estudio, la adherencia a los fármacos del estudio enmascarados y la comprobación de los resultados fueron excelentes. La media de la HbA1c al inicio del estudio fue del 7,2% (55 mmol/mol), y ambos grupos de tratamiento mantuvieron los valores medios en ese nivel o más bajos durante todo el ensayo. Se produjo una diferencia de 1,5 kg entre tratamientos en el cambio de peso, que favoreció a la linagliptina. Las tasas de hipoglucemia fueron mayores con glimepirida. El resultado primario -un compuesto de tiempo hasta la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio no mortal o el accidente cerebrovascular no mortal- no reveló diferencias entre los tratamientos. En concreto, el cociente de riesgos de linagliptina frente a glimepirida fue de 0,98 (IC del 95%: 0,84; 1,14), con una p de no inferioridad <0,0001 y una p de superioridad de linagliptina de 0,76. Asimismo, no se encontraron diferencias en la muerte por todas las causas ni en la frecuencia de hospitalización por insuficiencia cardíaca. En resumen, CAROLINA mostró una adherencia al tratamiento y un mantenimiento del control glucémico igualmente excelentes y ninguna diferencia en los resultados cardiovasculares entre linaglipitina y glimepirida. Debemos felicitar a los patrocinadores e investigadores por este ensayo tan bien diseñado y concluyente.

El apoyo a la seguridad cardiovascular de glimepirida se ve reforzado por los resultados de CARMELINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study with Linagliptin), que comparó linagliptina con placebo enmascarado (15). Este ensayo contó con casi 7.000 participantes con diabetes de tipo 2 acompañada de evidencia de enfermedad renal y riesgo cardiovascular muy elevado. El criterio de valoración cardiovascular primario compuesto fue el mismo que en CAROLINA, y el análisis también mostró un resultado neutro: ni un aumento ni una disminución del riesgo con linagliptina frente a placebo. Con el efecto cardiovascular neutro de linagliptina en CARMELINA, la falta de exceso de riesgo cardiovascular con glimepirida frente a linagliptina en CAROLINA sugiere fuertemente un efecto neutro en general para glimepirida.

Estas observaciones proporcionan importantes lecciones tanto para la investigación clínica como para la práctica clínica. Con respecto a la investigación, CAROLINA demuestra una vez más la importancia de los ensayos controlados aleatorios. Cinco décadas de incertidumbre sobre la seguridad de las sulfonilureas es demasiado tiempo, y los análisis retrospectivos han sido incapaces de resolverla. Por fin tenemos pruebas sólidas de que al menos una sulfonilurea moderna no es culpable de aumentar el riesgo cardiovascular. Un artículo publicado en el número actual de Diabetes Care sitúa estas pruebas en un contexto más amplio. Antes de que se comunicaran los resultados de CAROLINA, pero guiados por un artículo de referencia, Patorno et al. (17) intentaron predecir los resultados de este ensayo analizando los datos de una base de datos clínica. Utilizando información sobre las características de la población inscrita en CAROLINA, junto con datos agregados de la práctica clínica de los Estados Unidos, estimaron los cocientes de riesgos proporcionales de Cox que comparaban la linagliptina con la glimepirida para los principales criterios de valoración del ensayo. Este esfuerzo resultó exitoso con respecto a las principales conclusiones. Tanto con los valores estimados a partir de la base de datos clínica como con los de CAROLINA, no se demostraron diferencias significativas entre tratamientos para la variable principal y la mortalidad por cualquier causa. Para el punto final primario, el valor de la razón de riesgo prevista fue de 0,91 (IC: 0,79-1,05) y el valor real de 0,98 (0,84-1,14). Para la mortalidad por todas las causas, el valor previsto fue de 0,96 (0,79-1,17) y el valor real de 0,91 (0,78-1,06). Esta predicción razonablemente precisa de los resultados de CAROLINA proporciona una mayor tranquilidad respecto a la seguridad de la glimepirida en el uso clínico. También sugiere que, con la mejora de la calidad de la recopilación y el análisis de datos, los datos agregados de la práctica clínica pueden proporcionar en el futuro una información más fiable sobre los resultados de las terapias de la que se disponía en el pasado.

Una visión adicional de los efectos relativos de las terapias reductoras de la glucosa en la fase inicial de la diabetes de tipo 2 será proporcionada por Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: Un Estudio de Eficacia Comparativa (GRADE). En el número del mes pasado de Diabetes Care apareció una descripción básica de GRADE (18). Este ensayo es una comparación aleatoria en curso, de 5 años, de glimepirida, sitagliptina, liraglutida o insulina glargina, cada una de ellas añadida a la metformina previa para la diabetes de tipo 2. El criterio de valoración principal es el tiempo hasta la necesidad de intensificar el tratamiento, pero se evaluarán otros resultados. Los 5.047 participantes inscritos tienen una duración más corta de la diabetes (mediana de 3,8 frente a 6,2 años) y un riesgo cardiovascular y una frecuencia de albuminuria menores que los de CAROLINA, y es posible que presenten menores riesgos de hipoglucemia o eventos cardiovasculares. Los resultados de GRADE deberían aclarar aún más las funciones de las sulfonilureas modernas y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 para los pacientes que se ven habitualmente en la práctica clínica.

Lo más importante es que los hallazgos de CAROLINA ya son relevantes para la práctica clínica. Se dice que los participantes tomaron ambos fármacos del estudio enmascarados el 94% del tiempo potencial de uso en el estudio, una tasa de adherencia notablemente alta. Sólo el 14% de los participantes que tomaron cualquiera de los dos fármacos durante los 6 años de observación sufrieron interrupciones consideradas posiblemente debidas al fármaco. La hospitalización por hipoglucemia se produjo en el 0,9% de los participantes que tomaban glimepirida durante el mismo intervalo. El riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca con linagliptina no fue estadísticamente diferente al de glimepirida en CAROLINA o al de placebo en CARMELINA. Por lo tanto, se confirmó la alta tolerabilidad y seguridad tanto de glimepirida como de linagliptina, apoyando el uso de cualquiera de los dos como segundo agente después de metformina cuando el mantenimiento del control glucémico para prevenir las complicaciones de la diabetes es el objetivo principal.

También hay que señalar algunas limitaciones. Se desconoce si las conclusiones relativas a glimepirida y linagliptina pueden extenderse a otros fármacos de cada clase. Las observaciones de este ensayo no pueden extrapolarse con seguridad a más largo plazo. Los beneficios o desventajas que no se detectaron en el plazo de 6 años podrían hacerse evidentes tras una observación más prolongada. Además, la frecuencia de hipoglucemia que acompañó al uso de glimepirida en CAROLINA -un aumento de cinco veces de la hipoglucemia documentada <70 mg/dL (3,9 mmol/L), sobre todo en el primer año- no puede extrapolarse de forma fiable a la práctica clínica habitual. Dado que la media de HbA1c al inicio del estudio era del 7,2%, muchos participantes tenían una HbA1c <7,0% (53 mmol/mol) al inicio del estudio, pero se les asignó un régimen de ajuste agresivo. Los asignados al azar a la glimepirida empezaron con 1 mg diario, una dosis considerable que produce aproximadamente dos tercios del efecto esperado con la dosis de 4 mg (19), y la dosis debía aumentar en cada visita mensual si la glucosa en ayunas de ese día era superior a 110 mg/dL (6,1 mmol/L). En la práctica clínica, es probable que se añada un tratamiento oral adicional sólo cuando la HbA1c sea al menos del 7,0%, y la dosis suele aumentarse cuando la HbA1c no se restablece a un nivel objetivo después de 3 meses, en lugar de forzar el ajuste a un objetivo de glucosa en ayunas a intervalos más cortos. Con la dosificación menos agresiva que se utiliza generalmente en la práctica clínica, es probable que la frecuencia de hipoglucemia con glimepirida sea sustancialmente menor que en este ensayo.

Sin embargo, la principal conclusión de CAROLINA es clara. Al menos una sulfonilurea -glimepirida- no es culpable de aumentar el riesgo cardiovascular a corto plazo. Hay otras razones potenciales para elegir linagliptina en lugar de glimepirida, especialmente menos hipoglucemia, o glimepirida en lugar de linagliptina, especialmente el menor coste, pero la diferencia en el riesgo cardiovascular ya no tiene que ser una consideración. Esto será una buena noticia para muchos médicos y personas con diabetes que ahora pueden utilizar con más confianza cualquiera de los dos agentes para mantener el control de la glucosa con el objetivo de limitar las complicaciones microvasculares.

• © 2019 por la Asociación Americana de la Diabetes.

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