En 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) concedió la designación de terapia innovadora a venetoclax para personas con LLC o SLL que han recaído, se han vuelto intolerantes o refractarias al tratamiento anterior.
En abril de 2016, la FDA aprobó el uso de venetoclax en aquellas personas con LLC que tienen deleción 17p (deleción localizada en el brazo corto del cromosoma 17) y que han sido tratadas con al menos una terapia previa. Basándose en la tasa de respuesta global, la indicación se aprobó bajo la aprobación acelerada de la FDA.
La eficacia de venetoclax se probó en un ensayo clínico de un solo brazo con 106 participantes con LLC que tienen una deleción 17p y que habían recibido al menos una terapia previa. Los participantes en el ensayo tomaron venetoclax por vía oral todos los días, comenzando con 20 mg y aumentando durante un período de cinco semanas hasta 400 mg. Los resultados mostraron que el 80% de los participantes en el ensayo experimentaron una remisión completa o parcial de su cáncer. El ensayo se llevó a cabo en Estados Unidos, Canadá, Francia, Alemania, Polonia, Reino Unido y Australia.
La solicitud de venetoclax recibió la revisión prioritaria y la aprobación acelerada, junto con la designación de terapia innovadora y la designación de medicamento huérfano.
El uso de venetoclax se aprobó en la Unión Europea en diciembre de 2016.
En junio de 2018, la FDA concedió la aprobación ordinaria a venetoclax para personas con LLC o linfoma linfocítico pequeño (SLL), con o sin deleción 17p, que hayan recibido al menos una terapia previa.
La aprobación se basó en MURANO (NCT02005471), un ensayo aleatorizado (1:1), multicéntrico y abierto de venetoclax con rituximab (VEN+R) frente a bendamustina con rituximab (B+R) en 389 participantes con LLC que habían recibido al menos una línea de tratamiento previa. Los participantes del brazo VEN+R completaron un programa de venetoclax de 5 semanas y luego recibieron venetoclax 400 mg una vez al día durante 24 meses a partir de la fecha de inicio del rituximab. El rituximab se inició después de la rampa de venetoclax y se administró durante 6 ciclos (375 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 del ciclo 1 y 500 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 de los ciclos 2 a 6, con una duración del ciclo de 28 días). El brazo de comparación recibió 6 ciclos de B+R (bendamustina 70 mg/m2 en los días 1 y 2 de cada ciclo de 28 días y rituximab a la dosis y el calendario descritos anteriormente).
La solicitud de venetoclax en combinación con rituximab recibió una revisión prioritaria junto con una designación de terapia innovadora.
En noviembre de 2018, en Estados Unidos, se aprobó venetoclax en combinación con azacitidina o decitabina o citarabina a dosis bajas para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada en adultos de 75 años o más, o que tienen comorbilidades que impiden el uso de quimioterapia de inducción intensiva.
La aprobación acelerada se basó en dos ensayos abiertos no aleatorizados en participantes con LMA recién diagnosticada que tenían >= 75 años de edad o presentaban comorbilidades que impedían el uso de quimioterapia de inducción intensiva. La eficacia se estableció sobre la base de la tasa de remisión completa (RC) y la duración de la RC.
El estudio M14-358 (NCT02203773) fue un ensayo clínico abierto y no aleatorizado de venetoclax en combinación con azacitidina (n=67) o decitabina (n=13) en participantes con LMA recién diagnosticada. En combinación con azacitidina, 25 participantes lograron una RC (37%, IC del 95%: 26, 50) con una mediana de tiempo observado en remisión de 5,5 meses (rango: 0,4-30 meses). En combinación con decitabina, 7 participantes lograron una RC (54%, IC del 95%: 25, 81) con una mediana de tiempo de remisión observado de 4,7 meses (rango: 1,0-18 meses). El tiempo observado en remisión es el tiempo transcurrido desde el inicio de la RC hasta la fecha de corte de los datos o la recaída de la RC. En un estudio de fase 3 de azacitidina y venetoclax en leucemia mieloide aguda no tratada y no elegible para quimioterapia de inducción estándar, la adición de venetoclax a azacitidina dio lugar a una mejora de la mediana de supervivencia global (14,7 meses frente a 9,6 meses) y a una mejora de las tasas de remisión completa.
El estudio M14-387 (NCT02287233) fue un ensayo abierto y no aleatorizado de venetoclax en combinación con dosis bajas de citarabina (n=61) en participantes recién diagnosticados con LMA, incluyendo participantes con exposición previa a un agente hipometilante para un trastorno hematológico anterior. En combinación con dosis bajas de citarabina, 13 participantes alcanzaron una RC (21%, IC del 95%: 12, 34) con una mediana de tiempo observado en remisión de 6 meses (rango: 0,03-25 meses).
En mayo de 2019, la etiqueta se amplió mediante aprobación acelerada para incluir a todos los adultos con LLC/SLL sin tener en cuenta el tratamiento previo o el estado de la mutación.
La aprobación se basó en CLL14 (NCT02242942), un ensayo aleatorizado (1:1), multicéntrico, abierto y activamente controlado de venetoclax en combinación con obinutuzumab (VEN+G) frente a obinutuzumab en combinación con clorambucil (GClb) en 432 participantes con LLC no tratada previamente y con enfermedades coexistentes.
El principal resultado de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por un comité de revisión independiente. El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa de la SLP para los participantes que recibieron VEN+G en comparación con los que recibieron GClb (HR 0,33; IC del 95%: 0,22, 0,51; p<0,0001). La mediana de la SLP no se alcanzó en ninguno de los dos brazos tras una mediana de seguimiento de 28 meses. La tasa de respuesta global fue del 85% en el brazo VEN+G en comparación con el 71% en el brazo GClb, p=0,0007. El ensayo también demostró mejoras estadísticamente significativas en las tasas de negatividad de la enfermedad mínima residual (menos de una célula de LLC por 104 leucocitos) en la médula ósea y la sangre periférica. Los datos de supervivencia global no estaban maduros en este análisis.
La FDA utilizó el Programa Piloto de Ayuda a la Revisión y Evaluación Oncológica en Tiempo Real para esta solicitud y concedió la revisión prioritaria, así como las designaciones de medicamento huérfano y de terapia innovadora. La aprobación se concedió con 3,7 meses de antelación a la fecha de la Ley de Tarifas de Medicamentos de Venta con Receta (PDUFA).